“減肥神藥”GLP-1類藥物再次攪動醫(yī)藥行業(yè)。

當?shù)貢r間10月10日，丹麥制藥巨頭諾和諾德（NVO.US）宣布，提前終止GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥物司美格魯肽治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病的三期臨床研究FLOW，原因是獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(IDMC)分析了中期數(shù)據(jù)，該藥的療效已達到了特定的預設標準。

FLOW研究于2019年啟動，有3534名患者入組，涉及28個國家。諾和諾德稱，目前臨床結果對公司仍然是盲態(tài)的，預計數(shù)據(jù)將在2024年上半年讀出。

或受上述消息影響，諾和諾德10日收漲1.03%，盤后漲幅超5%。11日，A股減肥藥板塊也大漲，Wind數(shù)據(jù)顯示，減肥藥指數(shù)盤中最高漲超4%，收漲2.33%。個股方面，圣諾生物（688117）6.08%領漲，泓博醫(yī)藥（301230.SZ）、昊帆生物（301393）等漲超4%。

10月11日，wind減肥藥指數(shù)中部分個股表現(xiàn)

今年以來，圍繞GLP-1類藥物的話題一直不斷，市場熱度也始終不減。僅從減重單個適應證來看，華金證券研報指出，預測國內(nèi)GLP-1減重市場規(guī)模有望在2030年達到408億元。可以看到的是，百億賽道入局者眾多，僅靠概念還不夠，不少企業(yè)已經(jīng)在適應證、長短效、劑型等多方向上展開深入探索。

GLP-1類藥物潛力巨大，安全隱患也不斷顯現(xiàn)

以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物原本用于二型糖尿病治療，今年以來，其減肥效果備受關注，甚至被稱為“減肥神藥”。從企業(yè)和學界公布的研究成果來看，GLP-1類藥物在非酒精性脂肪肝（NASH）、心血管疾病、慢性腎病、阿爾茨海默病、酒精成癮等領域也有一定潛力。

今年8月，諾和諾德中國發(fā)文稱，來自SELECT心血管結局試驗的主要結果，這項雙盲試驗在長達5年的時間內(nèi)，評估每周一次皮下注射的司美格魯肽2.4 mg與安慰劑結合標準治療在預防主要不良心血管事件方面的療效。

禮來旗下的Tirzepatide也是GLP-1類藥物。禮來中國此前發(fā)布的官方資料顯示，Tirzepatide對于肥胖或超重伴有射血分數(shù)保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停和非酒精性脂肪性肝炎患者的潛在治療也在研究中。此外，該藥針對慢性腎臟病和肥胖患者發(fā)病率和死亡率的研究也在進行中。

勃林格殷格翰旗下的GLP-1類藥物survodutide也在開展一項II期研究，旨在評估該藥對非酒精脂肪性肝炎和肝纖維化（F1/F2/F3期）成人患者（無論是否患有2型糖尿病）的療效。試驗預計在2023年第四季度完成。

針對酒精成癮，據(jù)澎湃新聞此前報道，美國北卡羅來納大學教堂山分校成癮癥臨床與轉(zhuǎn)化項目主任Christian Hendershot在接受媒體采訪時提到，目前他正在研究減肥藥所產(chǎn)生的食欲調(diào)節(jié)機制是否對藥物和酒精成癮有效，研究結果或在2024年初發(fā)表。

一直被視為“藥物研發(fā)黑洞”的阿爾茨海默病也有GLP-1類藥物的身影。早在2021年11月，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺公示，諾和諾德已在中國啟動一項研究口服司美格魯肽在早期阿爾茨海默病受試者中的療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、3期臨床試驗。目前該網(wǎng)站依然能查詢到上述信息，該試驗狀態(tài)為進行中。

司美格魯肽在中國關于阿爾茨海默病的臨床研究

從糖尿病治療到阿爾茨海默病，GLP-1類藥物是否能成為“萬能神藥”？對此，有醫(yī)學專業(yè)人士向澎湃新聞記者指出，對健康的追求讓人們對“神藥”總是充滿期待，但目前來看，GLP-1類藥物只獲批用于糖尿病和減重，其他適應證值得期待，卻需要更多研究數(shù)據(jù)來證明其有效性和安全性。

實際上，GLP-1類藥物的安全性問題已經(jīng)不斷顯露。據(jù)央視財經(jīng)，國際知名醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》10月5日發(fā)布的一篇文章顯示，與另一類減肥藥——安非他酮/納曲酮的嚴重副作用發(fā)生率相比，使用GLP-1類減肥藥出現(xiàn)胃麻痹的相關風險增加近4倍，胰腺炎風險增加9倍，腸梗阻風險則增加了4倍。

此前7月，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）曾表示，在調(diào)查諾和諾德旗下兩款GLP-1類藥物，原因是冰島監(jiān)管部門報告了三例患者使用這些藥物后出現(xiàn)自殺念頭的案例。EMA還曾提示該藥可能存在導致甲狀腺癌的風險。8月，有美國和加拿大的一些麻醉師提到，越來越多服用GLP-1類減肥藥的患者在被麻醉時將胃中殘留的食物和液體吸入肺部，即使遵守了提前六到八小時的禁食標準。

對于GLP-1類藥物的安全性問題，上述醫(yī)學專業(yè)人士認為，作為一款藥物，其安全性確實需要經(jīng)歷真實世界和時間的考驗，作為處方藥，不建議患者亂用，最好在專業(yè)醫(yī)生的指導下使用，以確保安全。

百億GLP-1賽道：拼適應證也拼靶點、劑型等綜合能力

盡管GLP-1類藥物并非盡善盡美，但沒有阻擋這一賽道的火熱。

Wind數(shù)據(jù)顯示，減肥藥指數(shù)自9月以來就呈現(xiàn)上升趨勢，多只個股也節(jié)節(jié)攀升。以常山藥業(yè)（300255）為例，自9月11日就不斷上漲，9月13日以來，該公司已經(jīng)發(fā)布4條有關股票交易異動公告。10月11日，常山藥業(yè)盤中最高漲超10%，收漲3.11%。

常山藥業(yè)股價走勢 來源：wind

該公司在公告中多次澄清，公司的GLP-1類藥物艾本那肽臨床試驗，適應證為治療二型糖尿病，不涉及肥胖，且尚未開展艾本那肽針對肥胖或減重的臨床試驗。此外，公司完成艾本那肽臨床試驗，尚未向國家藥品監(jiān)督管理局提交新藥證書申請，艾本那肽最終能否獲批上市及獲批時間仍存在不確定性。盡管如此，依然無法阻擋投資者的“熱情”。

常山藥業(yè)還提到，治療2型糖尿病藥物種類較多，GLP?1類藥物為其中之一，國內(nèi)已有獲批上市的GLP?1藥品，部分GLP?1上市品種已納入國家醫(yī)保目錄，且目前仍有多個處于臨床試驗階段的GLP?1類藥品。即使未來艾本那肽上市，也面臨較高的市場競爭風險，盈利情況存在較大不確定性。

國內(nèi)已經(jīng)有兩款GLP-1類藥物獲批用于減重，分別來自華東醫(yī)藥（000963.SZ）、仁會生物。此外，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、信達生物（1801.HK）、甘李藥業(yè)（603087.SH）、三生制藥（1530.HK）、聯(lián)邦制藥（3933.HK）、派格生物、常山藥業(yè)等多家企業(yè)也加入GLP-1賽道。

從各家公布的進展來看，國內(nèi)企業(yè)主要瞄準的是GLP-1類藥物的糖尿病和減重兩大適應證。也有藥企公開提及要開發(fā)其他適應證，如通化東寶在2023半年報中提到，創(chuàng)新藥GLP-1/GIP雙受體激動劑申報臨床已獲得受理，除降糖適應證外，未來將進一步探索和挖掘其在肥胖、NASH等其他適應證的潛力。華東醫(yī)藥在半年報也提到，基于現(xiàn)有管線的優(yōu)勢，公司將繼續(xù)探索與GLP-1相關靶點的創(chuàng)新項目，拓展減重、降脂、NASH等相關適應癥。

除了拼適應證，GLP-1類藥物也在靶點、長短效、劑型等方向展開競賽。

靶點上，目前不少GLP-1類藥物在往多靶點方面探索，如禮來的Tirzepatide是GIP/GLP-1雙靶點藥物，GIP受體和GLP-1受體均表達于大腦中調(diào)節(jié)食欲的重要區(qū)域；勃林格殷格翰的Survodutide則屬于GCGR/GLP-1雙靶點藥物；禮來的retatrutide則是GLP-1/GIPR/GCGR三重靶點藥物。

有業(yè)內(nèi)人士指出，與單一的GLP-1類藥物相比，多靶點的GLP-1類藥物或在減重等方面效果更好，用藥劑量也有望降低，但其安全性也需要特別關注。

一款藥是長效還是短效直接影響患者的使用感受和依從性，如仁會生物的GLP-1類藥物貝那魯肽注射液是一天三次，華東醫(yī)藥的利拉魯肽是一天一次，而諾和諾德的GLP-1類藥物則是一周一次。

劑型方面，目前獲批的GLP-1類藥物大多是注射制劑，多家藥企在推動口服GLP-1類藥物的研發(fā)。今年5月22日，諾和諾德宣布，司美格魯肽50mg片劑有關減重的一組數(shù)據(jù)稱，在入組患者的平均基線體重為105.4kg的情況下，從試驗藥物角度評估時，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%。諾和諾德計劃于今年申請該口服劑型在美國和歐盟的監(jiān)管批準。

國內(nèi)方面，華東醫(yī)藥曾公開提到口服GLP-1類藥物的進展。2023半年報稱，公司自主研發(fā)的口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002糖尿病適應證已于2023年5月首獲中美雙IND批準，并于2023年6月初實現(xiàn)首次人體試驗首例受試者用藥。 肥胖適應證的中國IND申請已于2023年6月遞交。截至目前，全球尚無口服小分子GLP-1受體激動劑藥物上市。