·“在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，解析生物大分子的柔性結(jié)構(gòu)是一個長期目標(biāo)。復(fù)旦團(tuán)隊開發(fā)的新算法使科研人員能通過冷凍電子顯微鏡看到關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，這是以往技術(shù)無法實現(xiàn)的，將對生物學(xué)、化學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生重要影響。”

計算生物學(xué)再次迎來突破，生物大分子結(jié)構(gòu)解析精度得到升級。

近日，復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊開發(fā)出了新型智能計算方法OPUS-DSD，該算法不但能夠成功地解析在冷凍電子顯微鏡（Cryo-EM）結(jié)構(gòu)解析技術(shù)中，因傳統(tǒng)方法無法分辨而缺損的生物大分子（比如蛋白質(zhì)、核酸或蛋白質(zhì)/核酸復(fù)合物等）結(jié)構(gòu)，還能高效精準(zhǔn)地分辨出生物大分子的柔性結(jié)構(gòu)域在受測樣品中的構(gòu)象分布。

據(jù)悉，這一新方法能有效建立高精度的生物大分子結(jié)構(gòu)模型，幫助解決藥物設(shè)計中因目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)不準(zhǔn)而導(dǎo)致的新藥研發(fā)失敗問題。

北京時間10月9日晚，相關(guān)論文“OPUS-DSD: deep structural disentanglement for cryoEM single-particle analysis”刊發(fā)在《自然-方法》（Nature Methods，影響因子47.99）雜志。

論文已發(fā)布在《自然-方法》（Nature Methods）雜志。圖片來源：《Nature Methods》

2013年諾貝爾化學(xué)獎得主、復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院榮譽(yù)院長邁克爾·萊維特（Michael Levitt）表示：“在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，解析生物大分子的柔性結(jié)構(gòu)是一個長期目標(biāo)。復(fù)旦團(tuán)隊開發(fā)的新算法使科研人員能通過冷凍電子顯微鏡看到關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，這是以往技術(shù)無法實現(xiàn)的，將對生物學(xué)、化學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生重要影響。”

生物大分子結(jié)構(gòu)解析是基礎(chǔ)生物科學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)之一，冷凍電鏡是其中非常重要的一種研究手段。目前，中國具有世界上最大的冷凍電鏡設(shè)備集群，然而大部分?jǐn)?shù)據(jù)處理所需的軟件仍依賴進(jìn)口。要確立高精度結(jié)構(gòu)模型，就必須發(fā)展自主、先進(jìn)的冷凍電鏡數(shù)據(jù)處理智能算法。

據(jù)研究人員羅鎮(zhèn)威介紹，生物大分子的許多重要功能是通過其高度的柔性特質(zhì)來完成的，但柔性也是干擾結(jié)構(gòu)測定精度的主要因素。在處理冷凍電鏡數(shù)據(jù)的過程中，生物大分子結(jié)構(gòu)柔性引起的構(gòu)象多樣性使得從單個樣本中獲取精確的三維模型充滿挑戰(zhàn)。同時，由于冷凍電鏡實驗數(shù)據(jù)的信噪比通常極低，為深度學(xué)習(xí)算法在該領(lǐng)域的運(yùn)用帶來了巨大困難。如何克服冷凍電鏡數(shù)據(jù)中生物大分子結(jié)構(gòu)的柔性、尤其是超大型復(fù)合物的柔性對結(jié)構(gòu)測定精度帶來的誤差，是當(dāng)前全球結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的重點和難點，也是亟待打破的“瓶頸”。

復(fù)旦大學(xué)最新開發(fā)的智能算法OPUS-DSD，成功地攻克了以上難題。研究團(tuán)隊推出了一種基于深度學(xué)習(xí)的計算方法，可有效地識別和處理生物大分子的柔性信息，從而提高冷凍電鏡的解析能力，并獲取生物大分子三維結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化信息。

OPUS-DSD重構(gòu)結(jié)構(gòu)模型與傳統(tǒng)冷凍電鏡軟件解析的模型對比。在虛線標(biāo)示的區(qū)域中，OPUS-DSD重構(gòu)的模型（綠色）比傳統(tǒng)冷凍電鏡軟件解析的模型（紫紅色）有更加完整的電子密度。圖片來源：《Nature Methods》

據(jù)介紹，OPUS-DSD具有卓越的數(shù)據(jù)處理能力和魯棒性（指某個系統(tǒng)或者算法對于隨機(jī)噪聲、異常情況和攻擊等意外干擾的抗干擾能力），能在更低信噪比的數(shù)據(jù)上保持較高的解析準(zhǔn)確性。此外，它不僅僅局限于單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，也可推廣到更高端更低信噪比的冷凍斷層掃描電鏡（Cryo-ET）的研究中。

論文通訊作者馬劍鵬教授指出：“優(yōu)秀算法的研究，絕非一日可就，難度極大，耗時漫長，需要研究人員有坐長期冷板凳的勇氣，每一個大的進(jìn)步，往往都需要很多很多年的積累。”

研究人員表示，未來，團(tuán)隊將繼續(xù)以人工智能為技術(shù)中樞，構(gòu)建新一代生物體系分析工具與方法，解讀生物遺傳信息，加速生命科學(xué)在分子層面的研究。通過對蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子功能結(jié)構(gòu)的預(yù)測與設(shè)計，為藥物研發(fā)提供支持，支撐全鏈條AI-賦能新藥研發(fā)的先進(jìn)技術(shù)平臺。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-023-02031-6 ，算法在GitHub開源：https://github.com/alncat/opusDSD。