·“K藥目前逐漸進(jìn)入平臺(tái)期，和樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合是其擴(kuò)展適應(yīng)癥的關(guān)鍵方向，這一系列失敗意味著這個(gè)方向不可行，這對(duì)默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到其能否防止競爭對(duì)手搶奪市場。”

·“K藥加樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合失敗，首先說明免疫加靶向不能協(xié)同。對(duì)規(guī)范肺腺癌治療方案的選擇有啟示意義。這個(gè)組合被證明二者疊加使用沒有特別的效果，既堅(jiān)定了靶向藥物的作用立場，又否定了聯(lián)合免疫治療后療效疊加的幻想。”

9月22日，跨國藥企默沙東（MRK.US）和衛(wèi)材（4523.T）聯(lián)合對(duì)外宣布，默沙東開發(fā)的明星抗癌藥物可瑞達(dá)（Keytruda，帕博利珠單抗注射液，簡稱K藥）與衛(wèi)材開發(fā)的抗血管生成藥物樂衛(wèi)瑪（Lenvima，侖伐替尼）聯(lián)用（以下簡稱“可樂組合”），在針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)LEAP-006研究和LEAP-008研究中，均未達(dá)到總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）雙主要終點(diǎn)。

這兩項(xiàng)試驗(yàn)的失敗意味著“可樂”組合在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的探索全面折戟。

K藥是公認(rèn)的新一代“準(zhǔn)藥王”，2022年，它為默沙東帶來209.37億美元的收入，艾伯維（ABBV.US）的“藥王”Humira（修美樂，阿達(dá)木單抗注射液）2022年銷售額為212.37億美元，險(xiǎn)勝K藥。進(jìn)入2023年，K藥的銷售額不負(fù)眾望，根據(jù)默沙東2023年一季報(bào)，默沙東人用藥物整體營收127億美元，K藥賣出58億美元，占比約46%。

K藥說明書顯示，其在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的適應(yīng)癥已經(jīng)超過30項(xiàng)，包括黑色素細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等。截至2023年9月，K藥在中國已斬獲11項(xiàng)適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、（鱗狀或非鱗狀）非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肝細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌等。

更多的適應(yīng)癥仍在探索中。默沙東新聞稿稱，目前有超過1600項(xiàng)試驗(yàn)研究K藥在各種癌癥和治療環(huán)境中的應(yīng)用。默沙東一直在尋找K藥的“黃金搭檔”，“可樂”組合曾被認(rèn)為是免疫治療加靶向治療的“王牌”組合。

近日，藥企從業(yè)者、美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校（The University of Alabama at Birmingham）遺傳學(xué)博士周葉斌向澎湃科技表示，從藥企競爭的角度來講，K藥目前逐漸進(jìn)入平臺(tái)期，和樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合是其擴(kuò)展適應(yīng)癥的關(guān)鍵方向，“可樂”組合的失敗對(duì)默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到默沙東能否防止競爭對(duì)手搶奪市場。

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科主治醫(yī)師唐東方表示，“可樂”組合失敗首先說明免疫加靶向不能協(xié)同。同時(shí)，這對(duì)規(guī)范肺腺癌治療方案的選擇也有啟示意義，他指出，“肺腺癌基因突變采用靶向藥，尤其是第三代，效果已經(jīng)很好了，但有些醫(yī)生還會(huì)讓病人再用上免疫抑制劑，實(shí)則勞命傷財(cái)。”

三項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)悉數(shù)失利

據(jù)默沙東新聞稿介紹，K藥是一種抗程序性死亡受體-1（PD-1）療法，通過提高人體免疫系統(tǒng)的能力來幫助檢測和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。它是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能同時(shí)影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。

衛(wèi)材新聞稿顯示，樂衛(wèi)瑪是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除了抑制正常的細(xì)胞功能外，樂衛(wèi)瑪還抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進(jìn)展有關(guān)的其他激酶，包括成纖維細(xì)胞生長因子 （FGF） 受體 FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體 α （PDGFRα）、KIT 和 RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與單獨(dú)治療相比，樂衛(wèi)瑪減少了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，增加了活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，并與抗PD-1單克隆抗體聯(lián)合使用表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性。

LEAP-006是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT03829319），招募約748名患者，旨在評(píng)估“可樂組合+化療”對(duì)比“K藥+化療”（標(biāo)準(zhǔn)療法）在一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中的療效與安全性。

LEAP-008是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT03976375），招募約422名患者，旨在評(píng)估在PD-（L）1+化療治療后，病情仍進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，“可樂組合+化療”對(duì)比目前的二線標(biāo)準(zhǔn)療法多西他賽的療效和安全性。

在這兩項(xiàng)研究的最終分析中，與對(duì)照組相比，接受“可樂”組合治療的患者的總生存期沒有改善，在兩項(xiàng)研究的中期分析中，接受“可樂”組合治療的患者的無進(jìn)展生存期或關(guān)鍵次要終點(diǎn)客觀緩解率（ORR）也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。

默沙東新聞稿稱，LEAP-006和LEAP-008試驗(yàn)的結(jié)果不影響目前批準(zhǔn)的“可樂”組合或LEAP臨床項(xiàng)目其他正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。

肺癌是目前全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）統(tǒng)計(jì)，2020年，中國新發(fā)肺癌病例數(shù)為81.6萬，占新發(fā)癌癥病例數(shù)的17.9%；肺癌死亡病例數(shù)為71.5萬，占癌癥死亡病例數(shù)的23.8%。非小細(xì)胞肺癌是肺癌的主要亞型，約占所有病例的85%。由于疾病進(jìn)展較快，患有高度晚期、轉(zhuǎn)移性（IV期）肺癌患者的五年存活率估計(jì)僅為2％。

K藥是治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的王者，已斬獲四個(gè)相關(guān)適應(yīng)癥（其中三個(gè)為一線治療），分別為：作為單藥一線治療用于腫瘤PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）、EGFR/ALK基因突變陰性非小細(xì)胞肺癌，聯(lián)合化療一線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌，以及聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌，作為單藥治療用于IB期（T2a≥4cm）、II期或IIIA期非小細(xì)胞肺癌成人患者在切除腫瘤和鉑類化療后的輔助治療。

但默沙東仍未滿足，試圖用“可樂”組合繼續(xù)在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域開疆拓土。2018年3月，默沙東和衛(wèi)材簽署了總額高達(dá)58億美元的合作協(xié)議，開發(fā)樂衛(wèi)瑪單藥以及與K藥聯(lián)用，用于多種類型腫瘤的治療。為此，默沙東和衛(wèi)材啟動(dòng)了LEAP臨床研究項(xiàng)目，評(píng)估“可樂”組合用于子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌這6大類型癌癥的11個(gè)適應(yīng)癥、12項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

在LEAP臨床研究項(xiàng)目中，“可樂”組合用于非小細(xì)胞肺癌的療效評(píng)估共包括LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008三項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

早在2021年，LEAP-007試驗(yàn)就已經(jīng)宣告失敗。LEAP-007旨在評(píng)估可樂組合與“K藥+安慰劑”在一線治療非小細(xì)胞肺癌患者中的療效。該研究的試驗(yàn)結(jié)果在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）上被公布，其顯示，研究達(dá)到了無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)和客觀緩解率的次要終點(diǎn)，但錯(cuò)過了最重要的主要終點(diǎn)總生存期。有觀點(diǎn)認(rèn)為，“可樂”組合錯(cuò)失總生存期終點(diǎn)或與較大毒性相關(guān)，這些毒性消耗了藥物有效性帶來的潛在益處。

免疫與靶向療法不可協(xié)同？

周葉斌向澎湃科技表示，對(duì)于“可樂”組合的失敗，業(yè)界已有預(yù)期。從藥企競爭的角度來講，K藥目前逐漸進(jìn)入平臺(tái)期，和樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合是其擴(kuò)展適應(yīng)癥的關(guān)鍵方向，這一系列失敗意味著這個(gè)方向不可行，這對(duì)默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到其能否防止競爭對(duì)手搶奪市場。

從更廣泛的研發(fā)角度，周葉斌表示：“免疫治療和激酶抑制劑的組合曾經(jīng)被寄予厚望，目前看來過去太樂觀了。免疫抑制劑和多種絡(luò)氨酸激酶抑制劑單獨(dú)使用在不少癌癥里顯示出成功的療效，二者聯(lián)合本來是擴(kuò)展兩類藥適用人群的希望，如今產(chǎn)生如此廣泛的失敗，可能會(huì)影響這兩類藥的擴(kuò)展前景。”

非小細(xì)胞肺癌并不是“可樂”組合唯一失利的領(lǐng)域。2023年4月，“可樂”組合一線治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究結(jié)果顯示失敗，其治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的III期LEAP-017研究也未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，默沙東和衛(wèi)材叫停了這兩項(xiàng)研究。目前，“可樂”組合的臨床試驗(yàn)已失利過半，僅有宮頸癌和腎癌兩個(gè)適應(yīng)癥獲批。

唐東方向澎湃科技表示：“默沙東和衛(wèi)材這個(gè)組合失敗，首先說明了免疫加靶向不能協(xié)同。從兩者的作用機(jī)制可窺一二，一個(gè)是酪氨酸激酶抑制劑，一個(gè)作用于PD1/PD-L1 信號(hào)通路，一個(gè)是基因DNA 合成，一個(gè)是細(xì)胞膜蛋白信號(hào)傳導(dǎo)，兩者確實(shí)不會(huì)產(chǎn)生協(xié)同治療效果。”

站在臨床使用的角度，唐東方認(rèn)為，“可樂”組合的失敗，對(duì)于肺腺癌的治療方案選擇的規(guī)范也有啟示意義。“現(xiàn)在不少醫(yī)生會(huì)采取‘流行什么去做什么’的策略，肺腺癌基因突變采用靶向藥，尤其是第三代，效果已經(jīng)很好了，但有些醫(yī)生還會(huì)讓病人再用上免疫抑制劑，實(shí)則勞命傷財(cái)。默沙東這個(gè)組合被證明二者疊加使用沒有特別的效果，既堅(jiān)定了靶向藥物的作用立場，又否定了聯(lián)合免疫治療后療效疊加的幻想。”

“免疫治療雖然好，也不是一好百好，腫瘤的機(jī)制研究還有很長的路要走。特定人群選擇特定治療，才能取得最大療效的同時(shí)，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)。”唐東方說。