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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

熱量限制（Caloric Restriction，CR）是指在充分保證生物體營養成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量，是目前在多種模式動物中驗證過的最有效的改善健康狀況和延長壽命的方法之一。

之前的許多研究應在線蟲、果蠅和小鼠中證實了熱量限制可以減緩衰老的生物過程并延長健康壽命。那么，熱量限制是否也能減緩人類的衰老呢？

2023年2月9日，哥倫比亞大學和北卡羅萊納大學教堂山分校的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 發表了題為：Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial 的研究論文。

研究團隊首次在隨機對照試驗中證明，熱量限制（Caloric Restriction）可以減緩健康成年人的衰老速度。

研究團隊使用DunedinPACE衰老速度評估模型分析熱量限制飲食干預效果，結果顯示，這項為期2年的減少25%能量攝入的熱量限制飲食，將健康成年人的衰老速度減緩了2%-3%，而這對應著10%-15%的死亡風險降低。

這項隨機對照試驗發現了熱量限制可以減緩人類衰老速度的證據，這也證明了延緩人類衰老是可行的。

CALERIE?2期隨機對照試驗由美國國家衰老研究所資助，是有史以來第一次對健康、非肥胖人群的長期熱量限制影響的研究。這項試驗在美國的三個地方隨機抽取了220名健康的男性（21-50歲）和女性（21-47歲），隨機分配進行為期兩年的25%的熱量限制飲食或正常飲食。

CALERIE?是Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy（全面評估減少能量攝入的長期影響）的縮寫。

為了測量CALERIE試驗參與者的生物衰老情況，研究團隊分析了在試驗開始前、實驗開始后12個月和24個月收集的參與者的血液樣本。

人類的壽命很長，對于健康人群而言，兩年的試驗時間難以直觀觀察到他們衰老情況變化。因此，研究團隊通過檢測生物標志物來研究和衡量參與者在試驗期間的衰老速度和衰老進程。

DNA甲基化，是一種DNA上的化學修飾，能夠在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而調控基因表達。包括人類在內的許多物種會隨著年齡的增長發發生DNA甲基化，疾病、衰老、不良生活方式等等因素，都可以通過DNA甲基化等表觀遺傳學方式在DNA上留下印記。

因此，DNA甲基化水平可以作為一個“表觀遺傳時鐘”，來評估一個人的生理年齡。研究團隊分析了這些參與者的血液樣本中白血病的DNA的甲基化水平。

研究團隊使用三種不同的基于DNA甲基化數據的“表觀遺傳時鐘”模型來評估這項熱量限制試驗的效果，前兩種分別是PhenoAge時鐘和GrimAge時鐘，這兩種能夠評估一個人的生理年齡，第三種是則是DunedinPACE，該模型能夠評估一個人的衰老速度，可以被認為是一個衰老速度計。

DunedinPACE是由 Daniel Belsky 等人開發的“表觀遺傳時鐘”模型，他們對Dunedin縱向研究數據進行分析，這是一向具有里程碑意義的人類發展和衰老的出生隊列研究，跟蹤了1972-1973年出生于新西蘭Dunedin地區的1000人，通過分析他們的19個生物標志物在20年隨訪期間的變化速度，得出衰老速度的單一綜合指標，然后使用機器學習將這20年的衰老速度與DNA甲基化血液檢測結果相匹配，開發出衰老速度評估模型。

分析結果顯示，兩年的熱量限制飲食對PhenoAge和GrimAge這兩種表觀遺傳時鐘沒有明顯影響，但對DunedinPace有顯著影響，也表明了像DunedinPACE這樣的動態衰老速度檢測方法可能比靜態生理年齡檢測方法對抗衰老干預的影響更敏感。

其他研究發現，較慢的DunedinPACE衰老速度與心臟病、中風、殘疾和癡呆的風險降低有關，2%-3%的DunedinPACE衰老速度減緩，對應著10%-15%的死亡風險降低。

目前，研究團隊正在對CALERIE?試驗參與者進行隨訪，以確定在試驗期間觀察到的熱量限制對衰老速度的減緩作用是否能轉化為與衰老相關慢性疾病或其他風險的長期減少，也就是熱量限制的干預措施是否對健康老齡化有長期影響。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00357-y

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