干細胞又被稱為“種子細胞”，是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細胞群體，在醫療領域依靠其“干性”可以有望實現細胞替代和組織再生。然而，臨床研究應用最熱門的間充質干細胞（MSCs）正在遭遇身份危機：是否應該被稱作“干細胞”有待商榷。

北京時間9月27日凌晨，國際頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表評論文章，日本理化學研究所（RIKEN）研究員和慶應義塾大學項目教授Douglas Sipp、美國國立衛生研究院（NIH）高級研究員Pamela G.Robey、明尼蘇達大學生物倫理學中心副教授Leigh Turner三人警告，MSCs的概念混淆使得那些未經證明的療法更易于推銷給患者。

實際上，進入21世紀之后，所謂的 “間充質干細胞”研究即充斥著諸多矛盾，包括它們的來源、分化潛能、生物功能和可能具有的治療用途。這一現象已經促使生物學家、臨床醫生和科學學會建議修改或放棄使用這一命名。

2017年，美國生物學家Arnold Caplan，即 “間充質干細胞”的命名者，也呼吁改變命名。Arnold開始后悔早先的命名方式，“當初命名的時候，我猜測讀者不會將它們稱作干細胞。”Arnold指出，間充質干細胞可以刺激局部組織在損傷或者疾病發生的條件下去進行自我修復，而不是重建組織——后者是干細胞的主要功能。

盡管圍繞MSCs的爭議持續了近20年，但這一命名卻仍被沿用至今。文獻搜索顯示，過去的5年時間里，每年有超過3000篇和MSCs相關的研究論文被發表。一些國家監管機構也已經批準了基于MSC的藥物。

Douglas等人認為，大量論文的發表讓MSCs變得像魔法一樣無所不能，MSCs已經成為了很多未經證實的干細胞干預手段的首選細胞類型，這種混淆必須被厘清。

“全球科學家需共同努力來提高對目前被稱作MSCs這種細胞的生物學理解，研究人員、期刊編輯及其他相關人員需承諾使用更加精確的命名。我們要采用基因表達的標準化分析，同時需要通過嚴格的試驗來確定不同組織中細胞分化的精確產物。”Douglas等人在論文中指出，唯有通過“科學的解決方案”，才能徹底終結圍繞MSCs身份和功能方面的問題，打破MSCs神話。

有爭議的細胞

MSC的概念可追溯至1991年，美國生物學家Arnold Caplan在前期研究的基礎上，描述了一種在骨髓中分離到的干細胞類型，并以MSC命名。1999年，發表在《科學》（Science）的一篇文章顯示，這種存在于骨髓基質中的細胞可以分化成軟骨細胞、成骨細胞和脂肪細胞。

接下來的10年時間里，大量研究指出其他各種多種組織類型中也同樣存在MSCs ，MSCs也因來源廣泛在干細胞領域內成為炙手可熱的研究對象。類似的，這些MSCs均被指出可以分化成多種其他的細胞類型。

直到2006年，國際細胞治療學會（ISCT）的一個工作組承認，所謂的MSCs有“不一致性和歧義”，同時建議了一個新的命名：多能間充質細胞。

盡管國際細胞治療學會提出了上述建議，但事實證明干細胞命名卻一直沿用至今。Douglas等人此番在評論中提到，很多研究人員沒有考慮到干細胞的嚴格定義。與此同時，MSC這一名字的普遍使用更加鞏固了全世界對它的接受度。

不過，過去的幾年時間里，圍繞MSC的問題越來越多。2014年，美國食品藥品監督管理局（FDA）研究人員的一項研究發現，在向FDA遞交的新藥臨床試驗申請中，MSCs的分子特性幾乎沒有一致性。同樣的，2016年的一項研究也發現，同樣被歸類為MSCs的不同組織中多種不同的細胞群，實際上在基因表達和分化能力方面截然不同。

就在2017年，MSCs的命名者Arnold發表文章稱，他不再相信MSCs是干細胞。Arnold懇求科學團體采用另一個名字：藥用信號細胞。

根據Arnold的說法，藥用信號細胞這一命名主要根據細胞表面蛋白質和它們在體外轉化成其他細胞類型的能力，以及在受損部分的歸巢。在受損部分，它們能夠分泌各種蛋白質來調節免疫反應、減少炎癥、促進傷口愈合和抑制細胞死亡。

Douglas等人統計，自1991年以來，美國醫學文獻數據庫中有超過32000和“間充質干細胞”相關的論文發表。過去10年里他們閱讀到的幾百篇論文顯示，領域內對MSCs的認識仍是一團糟。

文獻顯示，MSCs最常從骨髓和脂肪組織中分離獲得。除此之外，這些細胞在圍產期組織中也被鑒定出來，例如臍帶、Wharton's jelly組織（一種存在于臍帶中的膠狀物）、羊膜（包裹胚胎的膜）和胎盤，其他來源中也發現有MSCs的存在，包括嬰兒牙齒、經血。

一些團隊認為，MSCs在脂肪中最為普遍；另一些研究者則認為，它們與人體結締組織中的血管有關。一些人認為MSCs極為罕見，另一部分則稱這些細胞非常豐富。

一般來說，MSCs（包括非骨骼來源的）被認為會產生軟骨、骨骼和脂肪。但是也有報告說它們可以分化成肌肉、內皮細胞和各種心臟、肝臟和腎臟細胞，以及神經和生殖系統。部分研究人員和臨床醫生甚至認為MSCs是近乎多能的，這就意味著它們可以分化成成體的幾乎所有細胞類型。此外，在許多不相關的疾病中，有無數的關于這些細胞的治療用途的主張，從關節炎、糖尿病到帕金森氏癥和自閉癥。

非客觀的營銷宣傳

MSCs在干細胞領域渾水摸魚的同時，相關企業正在馬不停蹄地兜售那些據稱是基于MSCs的治療方法。

過去的5年里，在美國、澳大利亞和日本，直接面向消費者但未經批準用于醫療的干細胞治療已經發生了爆發式的增長。2016年的一份報告記錄了351家美國公司向消費者銷售所謂的干細胞療法，幾乎一半的公司在他們的營銷材料中提到了MSCs。

為了說服消費者MSCs可以治療多種疾病和損傷，相關公司有選擇性地強調那些有利于自身的論文，指出MSCs很容易獲取，并且可以產生其他的細胞類型，或者可以分泌各種各樣的治療因子。

實際上，大量的研究表明，相比于胚胎干細胞這樣的全能干細胞，目前被歸類為成體干細胞的MSCs“干性”有限，只能分化成限定類型的細胞，而在所謂的“干細胞療法”中也并非依靠其“干性”，這些卻被忽視了。

不過，有趣的是，一些上市公司已經越來越不愿意將自己的產品定義為間充質干細胞。美國加利福尼亞圣地亞哥的Cytori Therapeutics公司已經開始將其目標細胞群描述為“脂肪源再生細胞”，而不是稱其為MSCs。這家公司開發一種設備，可以從患者身上提取和處理細胞。

科學解決方案

如何將目前這種混淆的局面厘清？Douglas等人認為，單純將MSCs換個命名、重新將其歸類為“基質”或“信號”細胞是沒有用的。

Douglas等人在論文中指出，一些研究人員正在遵循國際細胞治療學會的建議，但從每年仍在發布的數千份關于MSCs的論文來看，許多人并沒有這樣做。與此同時，Arnold提議改為“藥用信號細胞”可能會帶來更多的問題，而不是解決問題。

強有力的證據表明，至少在骨髓基質中存在著組織特異性的干細胞，盡管這種干細胞分化成其他細胞類型的能力有限。此外，使用“藥用”而不是“間充質”也會引導人們在獲得充分證據之前就認為，MSCs具有廣泛的治療作用。

Douglas等人認為，將通過更科學的途徑解決目前的誤導。

對干細胞或其他細胞來說，可靠的細胞鑒定應該涉及到組學方法，例如細胞基因表達模式或者其蛋白質含量的分析方法，以及通過嚴格的試驗來確定一個特定的細胞在體內或體外可以分化成什么細胞。以往的研究歷史顯示，表面標記物和染色的不一致，或者使用不可靠的形態學特征，在鑒定細胞類型時導致了頻繁的錯誤。

此外，正在開展的人類細胞圖譜等研究，旨在描述身體內的所有細胞，可以為特定組織的細胞成分提供線索。

但是，Douglas等人提出，解決MSCs的身份危機最終仍需要干細胞生物學家集中攻克，類似于2000年代國際干細胞論壇描述多能干細胞所做的一系列項目。該論壇是一項旨在支持干細胞研究的合作項目。

Douglas等人還認為，作為推動科學的一部分，有影響力的干細胞和一般科學期刊的監管機構和編輯需要制定和實施嚴格的方法標準。

打破MSC神話

Douglas等人呼吁，科學團體需要停止將多種細胞類型置于一個籠統的術語之下，打破MSC神話需要全球各領域參與者共同努力。

國際干細胞研究協會（ISSCR）和國家干細胞組織這樣的科學團體，應該考慮干細胞學術會議中是否應該展示MSC研究。臨床試驗注冊中心（如clinicaltrials.gov）也應該加強審查MSCs藥物的臨床試驗。目前，數百項此類研究已經在國際臨床研究數據庫中列出。

研究組織特異性干細胞的團隊應該重新思考他們對名稱術語的選擇。期刊編輯、編輯委員會和審查人員在接收或批準發表MSC論文時，也應該更加嚴格。資助機構也必須考慮，使用MSCs的研究是否有資格獲得用于干細胞研究的資金。

Douglas等人甚至指出，媒體也可以發揮重要作用。記者們在寫臨床機構銷售“間充質干細胞治療”和其他所謂的干細胞療法的報道時，應該告訴讀者，科學家們對這些細胞是否真的是干細胞仍存在爭議。記者還應該清楚地表明，在大多數情況下，這些細胞嚴格的臨床前研究是有限的，或者根本就沒有。

同時，諸如ISSCR、ISCT和國家干細胞協會等組織應該確保為接受“成人干細胞療法”的人設計的指南、教育視頻和其他交流工具能及時更新，以反映MSC作為一個可行概念的終結。

Douglas等人最后強調，無論此前被命名為MSCs的細胞最終的身份和生物活性如何，應放棄誤導性的命名和混淆的概念，指導其臨床開發使用的科學原則，也必須和其他新療法保持一致。