·“真正把研究工作作為喜歡的一件事來做，是保持科研動力的最重要因素，任何功利性的想法都不可能長久。”柴繼杰尤其推崇科研合作精神，“任何一個好的研究，都會提出新的問題，從而創造更多合作的機會。”

一朵紫金花高高立在鐵錨上，一段雙螺旋DNA充當錨桿……這是今年在美國羅德島舉辦的國際分子植物與微生物互作學會年會（IS-MPMI 2023）的會標。而這枚五瓣花朵的美妙形象，正是開啟植物免疫信號的“抗病小體”在冷凍電鏡下展露的“真面目”。

“這足以說明，我們的工作對整個領域的影響是深入人心的。”中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員周儉民不無驕傲地談道。對于合作近二十年的老朋友柴繼杰，他更是不吝稱贊，“由于柴老師的加入，整個植物抗病領域進展至少提速了5到10年。”

2019年，柴繼杰和周儉民團隊強強聯手，首次成功解析了植物抗病蛋白的結構和功能，破解了困擾植物免疫學界二十多年的難題：植物抗病蛋白究竟是如何控制細胞死亡和免疫的。這也為設計廣譜、持久的新型抗病蛋白、發展綠色農業奠定了核心理論基礎。

正是這項具有國際影響的科研突破，為兩人贏得2023年未來科學大獎——生命科學獎。但他們的成就絕不會止步于此，“我老是告訴自己，在我頭腦還很清醒之前，可能還有十幾年，我都要努力工作。無論能產生多大影響，能不能發‘CNS’（三大頂刊），我們都有責任和義務，去把重要的科學問題搞清楚。”柴繼杰說。

左：中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員周儉民，右：西湖大學植物免疫學講席教授柴繼杰。圖片來源：西湖大學微信公眾號

從造紙廠工人到頂尖結構生物學家

就在未來科學大獎宣布一周前，8月8日，西湖大學官宣柴繼杰全職加盟，受聘植物免疫學講席教授。作為西湖大學校長施一公昔日的“頭號弟子”，低調的柴繼杰早已聲名遠播。這是一段伯樂識千里馬的佳話：在眾多優異的簡歷中，施一公相信，一個曾在造紙廠的惡劣環境下工作了四年還能考上研究生的人，一定有其過人之處。

獲獎后接受媒體群訪，回顧這段歷程，柴繼杰扯著東北味兒的大嗓門，無比實誠地說，自己當時只是想換個工作環境，能夠有更好的工資福利，還完全談不上對科學的追求。

從大連輕工業學院本科到北京石油化工科學研究院碩士，他先是從造紙專業轉向應用化學。由于相關課程成績不錯，一度誤以為自己愛好有機化學，于是報考了北京協和醫科大學藥物研究所黃量院士的博士。但通過專業考試后，他卻被推薦到了另一位研究蛋白質晶體學的博導門下，這才“陰差陽錯”地摸到了結構生物學的大門。

剛進入施一公在美國普林斯頓大學實驗室做博后時，柴繼杰仍受困于“起點低、基礎差、英語不行”的短板。那時，他養成了每天半小時閱讀英文報刊的習慣，逐步攻克了語言關，更難得的是可以每天一步步跟隨施一公做實驗，練就了過硬的實驗功底，令施一公也刮目相看。

“如果繼杰和我競爭同一個高難度課題，我的勝率大約50%。”五年后“出師”，在施一公的這番力薦下，新組建的北京生命科學研究所（以下簡稱“北生所”）拋下質疑，將柴繼杰招入麾下，獨立建立實驗室開展研究。

柴繼杰將比自己還小一歲的施一公視為“科研榜樣”和“科研道路上的領路人”，獲得未來科學大獎的第一時間，便向他發去短信“報喜”。當年，兩人分坐正副駕駛，一次次前往美國長島布魯克海文實驗室的場景還記憶猶新。同步輻射光源的預約使用時間極其緊張，他們常常不分晝夜地收集實驗數據，而身為“實驗室主任”的施一公經常搶著把休息室唯一的床位讓給他，自己打地鋪。

“施老師對我最大的影響是在科研思維上。”柴繼杰說，施一公對學生們反復強調，結構生物學是結構加生物學，在解析蛋白質結構時，應該以生物學問題作為基準和出發點。“從我成立實驗室第一天開始，我心里就時時刻刻記住這一點，直到今天仍然有用。我一直秉持著這個最基本的原則，真正以回答生物學問題為本。”

柴繼杰曾工作過的鴨綠江造紙廠的老照片。圖片來源：西湖大學微信公眾號

在植物學中流連忘返的年輕人

“我是一個很普通的人。”采訪伊始，周儉民在自我介紹時脫口而出。與柴繼杰曲折而傳奇的求學經歷不同，周儉民是生物學科班出身，早在高中生物課上，便深受老師講授的遺傳學吸引，順利考取四川大學生物系。1984年，他來到北京，在中國科學院遺傳所攻讀碩士學位，此后赴美深造，獲得普渡大學園藝系博士學位。

研一那年，在導師的建議下，周儉民在中國農業大學旁聽了曾士邁院士的植物免疫學課。在這門課上，他第一次聽說美國植物病理學家弗洛爾（Harold Flor）于上世紀40年代提出的“基因對基因假說”：植物存在一組抗病基因，可以與病原微生物的致病基因匹配，從而引發植物的免疫反應。

“太神奇了！植物和微生物，兩個活的生物之間，竟然在微觀層面會相互識別。”周儉民忍不住驚嘆。從小在城市長大的他，其實對農村實際問題知之甚少，是好奇心牽引著他一步步深入植物學的殿堂。

不久，他又從書本中了解到，除了和病害之間的“攻防戰爭”，植物還會和益生菌合作共生，其中也涉及分子識別，“這反映了不同生物的生存策略，其中確實蘊含了很多重要的生物學問題，學得越多，越會發現這里面有趣，真的讓我流連忘返。”周儉民回憶。

念念不忘，必有回響。十年后的1994年，在博士資格考試上，周儉民遇到的“考官”格雷格·馬丁（Greg Martin），便是成功克隆第一批弗洛爾抗病基因的先驅之一。他順勢加入馬丁的實驗室開展博士后研究，由此躋身植物抗病領域前沿。

2004年，周儉民也從美國回到北京，成為北生所首批“PI”（獨立實驗室負責人）。柴繼杰的實驗室就在他的對面，幾根煙的功夫，共同的科研興趣將他們緊緊拉到了一塊兒。

原來，柴繼杰在“施門”的一大研究方向，是動物細胞凋亡。其中扮演關鍵角色的蛋白質Apaf-1，最早由北京生命科學研究所所長王曉東發現。研究表明，Apaf-1會被細胞色素C激活，組裝成一種凋亡體（Apoptosome），從而激活Caspase酶，引發細胞的程序性死亡。這一機制對于維持生物體正常發育和組織平衡有著重要意義。2015年，施一公團隊成功完成了首個完整的哺乳動物凋亡體Apaf-1的三維結構解析。

當時，一聽到周儉民對植物抗病免疫的介紹，柴繼杰敏銳地察覺到，動物細胞凋亡體和植物抗病蛋白一樣，介導細胞程序性死亡，在生物進化上有很強的關聯，立即引起他強烈的研究興趣。

后來兩人都不無感慨，雙方團隊合作成功，可以說是“在最合適的時間做了最合適的事”，在專業知識和技能的互補之上，產生了1+1>2的化學反應。這份天作之合，或許就始于心底一聲輕輕的應和：“哦你也在這里。”

周儉民作學術報告。圖片來源：中國科學院遺傳與發育生物學研究所

只要做創新研究，就要勇敢面對質疑

在植物抗病應用方面，抗病蛋白可以說“占了半壁江山”，已有近二十年歷史。市面上成功克隆的植物抗病基因所編碼的蛋白，大部分屬于NLR受體蛋白家族。

柴繼杰實驗室成立以來，團隊成員“十年如一日”，不斷對數量眾多的植物NLR受體蛋白進行篩選，希望找出一個理想的研究模型。但由于抗病蛋白有多結構域，分子量大且構像多變，抗病蛋白的大量表達、高質量純化和體外重組工作困難重重，相關實驗一度陷入僵局。

2007年，柴繼杰和周儉民聯合團隊首先揭示了番茄中的抗病蛋白Pto與病原菌中的效應蛋白AvrPto構成的復合體的結構。6年后，柴繼杰團隊才又篩選出擬南芥中的抗病蛋白ZAR1的理想模型。

植物免疫有兩種模式。“第一道防線”依靠細胞表面受體，可以廣譜性識別細菌，調動細胞內防御系統來抵抗。但細菌也會向植物細胞內分泌毒性蛋白，精準破壞植物防御系統的關鍵蛋白。此時植物細胞內的抗病蛋白就擔當起了“第二道防線”。

周儉民形容，抗病蛋白就像調動植物免疫系統的“總指揮”，但它具體如何發號施令、指揮千兵萬馬，一直是未解之謎。二十多年來，國際上許多實驗室都想破解這個難題，往往歷時數年無功而返，不得不放棄。

周儉民和柴繼杰在2007年提出的“誘餌模型”，一開始并不為主流所認可。該假說認為，某種“誘餌”蛋白會將細菌毒性蛋白引入“空城”，一旦“誘餌”蛋白被破壞，抗病蛋白就會迅速激活，指揮被感染的細胞與細菌“同歸于盡”，阻止病原體擴散，從而保證周圍組織的正常生長。

2015年，周儉民團隊利用ZAR1蛋白建立的實驗體系，成功驗證了“誘餌模型”。“誘餌”蛋白PBL2和RKS1，可以特異性感知致病蛋白AvrAC，將信息傳遞給抗病蛋白ZAR1-RKS1復合物。

左：國際分子植物與微生物互作學會2023年會會標；右：PBL2誘導的ZAR1抗病小體的激活與裝配過程示意圖。圖片來源：IS-MPMI 2023官方網站；植物學報

此時的周儉民反而釋然很多，“最初的挫折感非常強烈，但我慢慢意識到，科學發現，不光光是說服自己，還要去說服領域里最權威的同行，你沒有別的捷徑可走，只能去不斷地尋找新的證據，用事實說話。”

這項工作也為柴繼杰團隊指明了新方向，此前他們曾嘗試研究另一組誘餌蛋白和致病蛋白，卻未能激活ZAR1抗病蛋白，處于免疫抑制狀態的相關蛋白復合物的大量結晶嘗試也宣告失敗。

“科學上有很多偶然性，同一類蛋白有很多變體，哪個蛋白質結構能夠成功解析無法預測，可以說是一門藝術，需要勇敢地不斷嘗試。”周儉民評價，在這個過程中，他看到了柴繼杰身上最突出的特點“專注”，“他會盯著一個事情快速推進，毫不客氣地追問我們，某個工作做了有沒有結果，逼得很緊，而一旦有結果需要他跟進，他都會快速響應。”

在科研生涯中，周儉民也曾遇到過投稿不順利的情況。當競爭對手的稿件被接受后，團隊的稿件才被送審，但后來的十幾年間，這篇論文也被反復引用，“在同行不認可的時候怎么往下走，十分考驗科研人員的心態。還是要勇敢面對，只要做創新的東西，質疑永遠會存在。”

發現植物免疫的“死亡之花”

此后，憑借在動物炎癥小體結構研究上的突破，柴繼杰對于與之相似的植物抗病蛋白結構解析有了更大把握。他們猜測，在病原入侵時，ZAR1蛋白可以聚到一起，組裝成“生物機器”。冷凍電鏡結構解析最終證明了這一點。ZAR1抗病蛋白組裝的全過程，從抑制狀態、中間狀態到五聚體活化狀態的蛋白質結構，都被逐一完整地呈現。

這個組裝好的“生物機器”，就像一朵五瓣的紫金花，被他們命名為“抗病小體”。并非巧合的是，動物細胞凋亡體Apaf-1、CED-4，動物炎癥小體NLRC4，都是花環結構。

要分析蛋白質的生化功能，結構可以給出強有力的暗示。柴繼杰和周儉民猜測，“抗病小體”中間凸起的“花心”部分，可能和細胞膜通道或膜孔有關。之后他們與其他團隊合作發現，“抗病小體”確實可以抵達細胞膜，形成鈣離子通道，調控鈣離子濃度，該濃度一旦上升，細胞就會做出相應的免疫反應。

植物抗病小體和部分動物細胞凋亡體、動物炎癥小體一樣，都是花環結構。圖片來源：Science

在未來科學大獎頒獎的現場連線環節，柴繼杰充滿感激地評價這段持續近二十年的合作，“高產而愉快”。如今，植物抗病領域現有的復合體結構幾乎都出自柴繼杰實驗室。2017年，柴繼杰獲得德國“洪堡教席獎”，前往普朗克植物育種研究所，一待就是六年。離別之際，同事專門為他召開了學術會，邀請了國際上十幾個從事動植物免疫研究的專家，柴繼杰也把這視作對中國科學家的國際貢獻的承認和表彰。

周儉民回應稱，兩人都更關心解答科學問題，尊重客觀的科學貢獻，從來不會計較署名的先后，在這方面尤為默契，使他們建立了深厚的信任關系。“生活上簡單低調、全身心投入科研”，也是他們的共同點。

柴繼杰鼓勵年輕人多嘗試，找到自己真正喜歡的領域，“真正把研究工作作為喜歡的一件事來做，是保持科研動力的最重要因素，任何功利性的想法都不可能長久。”他也尤其推崇科研合作精神，“任何一個好的研究，都會提出新的問題，從而創造更多合作的機會。”

綠色農業的未來

柴繼杰在西湖大學新成立的植物免疫信號傳導實驗室，已經早早忙碌了起來。擬南芥、水稻、本氏煙草的種子陸續種下，它們都是研究植物抗病蛋白的理想模式植物。他畫下了一張草圖，在植物免疫的各種模式之上，還標注著許多問號。眼下他最關心的是：植物是如何感受特異性鈣信號從而引起最下游的免疫反應。

正所謂“厚積薄發”，在過去一年里，柴繼杰和合作者們連續在頂刊上發表了五篇關于植物抗病蛋白的文章，其中包括另一類結構有別于ZAR1的NLR受體蛋白，它形成的抗病小體是四聚體復合物，正在引領植物抗病領域的新熱點方向。

柴繼杰在西湖大學新成立的植物免疫信號傳導實驗室。圖片來源：西湖大學微信公眾號

而周儉民的實驗室，除了繼續深化五聚體抗病小體的研究，目前還有一半精力投入到了農業應用研究，涉及油菜、水稻等重要作物。近期，周儉民團隊成功克隆了一種廣譜抗根腫病基因，命名為“衛青”，對于全國各地不同菌株都有抗性，目前已經在和一些公司積極開展合作轉化。

最初從一線農業專家那里了解到根腫病的危害時，周儉民只想著幫助解決實際問題，“沒想到它在生物學原理上也有一些新穎之處”，從中首次發現了新型鈣離子釋放通道及其介導的免疫機制。

“在自然界中，病原微生物變異非常快，一個抗病品種投產下去，很快就無法識別變異的病菌病蟲，原有的抗病性很難持久。這是現在困擾抗病基因應用的最大問題。”周儉民稱，目前國內許多科研團隊都在研究廣譜植物抗病基因，而他希望繼續順著弗洛爾抗病基因的思路，尋找能夠更持久的抗病基因，幫助育種專家培育新品種，持續抵抗病害。

最近他重點關注的是獼猴桃潰瘍病，這是一種毀滅性細菌性病害，一旦出現可能一個果園上百萬元投入就將泡湯。他希望能從獼猴桃中找到抗病基因，早日帶來科學的解決方案。

“抗病小體的結構和功能的發現，可以幫助人類更好利用或改造一些抗病基因，也為未來有朝一日從頭設計全新的更強大的抗病基因邁出了重要的一步。”周儉民說。柴繼杰也補充道，“抗病小體結構解析相當于為抗病蛋白設計提供了模版，未來或許可以通過調控鈣通道活性，提升植物抗病能力。”不過他們都謹慎地提醒，從基礎科學研究到應用真正落地，還有很長的一段路要走。

此前，2018年未來科學大獎生命科學獎也曾花落農業領域，頒給了對水稻研究有開創性貢獻的三位院士李家洋、袁隆平、張啟發。對于這次獲獎，柴繼杰和周儉民也充分感受到了大獎“立足中國”、“利國利民”的情懷。

抱著對科學真理的追求，展現在他們眼前的，是一片沒有化肥農藥污染的“綠色”未來。