原創(chuàng) ARCURI 神經(jīng)現(xiàn)實

慢性疲勞綜合征讓患者深感痛苦，被普羅大眾長期忽視。專家通力合作，使其誘因和發(fā)病機制變得清晰。

LAUREN ARCURI

封面：Anatolii Babii

MEDICINE 醫(yī)學

凱蒂·哈特（Katie Hart）的大半生都是在疾病中度過的。她的癥狀包括衰竭性疲勞、持續(xù)性頭痛、肌肉疼痛還有眩暈。但是，了解這些癥狀背后的原因卻花了三十多年。從青春期開始她就被多次誤診，直到三十幾歲時才在英國被確診為粘液性腦脊髓炎。這種病現(xiàn)在又被稱為腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（以下統(tǒng)稱ME/CFS）。

哈特的確診經(jīng)歷是這種疾病的典型情況。因為ME/CFS包含一些常見疾病的癥狀，確診需要排除各種可能的情況，是一個很費功夫的過程。在當時，由于沒有血液測試和其他測試手段，醫(yī)生經(jīng)常會將這些疑難雜癥歸為心理問題。像哈特，她的癥狀就被誤認為是抑郁或過勞導致的。

直到今天，ME/CFS都不好分辨。很多時候，這種疾病是由一些單一因素觸發(fā)的，可能是流感，白細胞增多癥，一些外傷，甚至是心理創(chuàng)傷。在接下來的幾個月或幾年中，就像會像哈特的情況一樣，各種癥狀接踵而來。最常見的癥狀是持續(xù)性疲勞，除此之外還有頸部或腋窩淋巴結(jié)增大，短期記憶缺失、注意力不集中、睡眠質(zhì)量低以及關(guān)節(jié)疼痛。ME/CFS患者通常都會遇到“直立不耐受”——保持靜坐或者靜立都會干擾血壓，一種影響大腦供血的癥狀。這種病的患者常常受到體能嚴重下降的困擾。

患有這種疾病是一種難言之隱。盡管美國有將近兩百五十萬人受到ME/CFS的困擾，很多人，甚至包括醫(yī)生在內(nèi)，都不認為ME/CFS是一種真的生理性疾病。這很可能是由于其極高的確診難度導致的。雖然現(xiàn)在醫(yī)生已經(jīng)有很多種診斷的標準，但是絕大部分還處在爭論中。目前，研究人員認為ME/CFS作為臨床綜合征可能還存在多種亞型，而每一種亞型都需要結(jié)合實際情況，用不同的治療方法應(yīng)對。

—Dooder

希望的曙光？

但近幾年ME/CFS的研究開始有了轉(zhuǎn)機，人們開始意識到ME/CFS患者和健康人的一些生理差別：他們的免疫系統(tǒng)存在異常狀況、細胞新陳代謝受損，同時還有一些其他會影響血壓和心率的問題。同時，更強大的科技手段也幫助研究ME/CFS的科學家從分子生物學角度更加深入地了解這些問題的本質(zhì)。與呼吸道、神經(jīng)免疫等各學科的合作，也給這些科學家?guī)砹诵碌囊娊狻Ｄ壳埃茖W家們的當務(wù)之急是找到可用于確診ME/CFS的生物指標，然后梳理出一套可以有效地將臨床綜合征分類的機制，將它們歸為為幾種較為明確的紊亂疾病。

直到不久之前，人們對于究竟是什么引發(fā)了勞累后不適（PEM, ME/CFS的一種癥狀）的情況還了解甚少。ME/CFS的癥狀常常會在患者用力后加劇，即使是很少的力氣——比如去倒杯水——都會導致患者力竭，好幾天不能康復(fù)。新的研究結(jié)果表示，PEM可能是由心肺和神經(jīng)系統(tǒng)的異常導致的。這項發(fā)現(xiàn)離不開波士頓布列根和婦女醫(yī)院的心肺運動實驗室主任大衛(wèi)·西斯特姆（David Systrom）。他的研究是運用心肺功能測試(iCPET)來跟蹤研究PEM。

正常情況下，血液會經(jīng)過心臟流到肺中獲取氧氣，再流回到心臟中輸往全身細胞。細胞中的線粒體消耗氧氣為細胞提供能量。因為運動時氧氣消耗量會增大，這些步驟都會進行得更迅速一些，呼吸會更加急促，心跳也會加快。

iCPET收集了患者們這些有關(guān)心肺功能的數(shù)據(jù)。當患者們在高強度運動的時候，這項測試會來檢測患者的氧氣消耗量、心功能、血壓以及血氧飽和度。而研究人員則可以通過這些數(shù)據(jù)來觀察患者與常人的區(qū)別。

—Dooder

西斯特姆和同事的這項研究本身處于初步階段，但他們很快就發(fā)現(xiàn)，將這項測試用于檢測ME/CFS極為有效。目前，醫(yī)院確診的ME/CFS患者都是由這種方式被檢測出來的。幾乎所有的患者都表現(xiàn)出幾種特有的心血管功能紊亂現(xiàn)象。

因為某些原因，這些被確診為ME/CFS的患者下半身的大靜脈不能在運動時有效地收縮，從而導致血液不能有效回流到心臟。西斯特姆把這種情況稱之為“加壓失敗”，通常出現(xiàn)在或坐或站的直立體位。西斯特姆認為該情況很可能和ME/CFS的典型癥狀“直立不耐受”有關(guān)聯(lián)。也是在這些患者身上，西斯特姆發(fā)現(xiàn)他們的肌肉細胞并不能很有效地從血液中汲取氧分。這種情況結(jié)合“加壓失敗”，能很明確地將ME/CFS和其他因為缺乏活動引起的肌肉疾病區(qū)分開來。

對于凱蒂·哈特這種被檢測出“加壓失敗”的患者來說，這項客觀的指標給他們吃了一顆定心丸。西斯特姆表示：當研究人員通過準確的“硬數(shù)據(jù)”告訴這些患者他們真的患上某種疾病時，這些患者感覺如釋重負。

小纖維神經(jīng)是罪魁禍首？

以上發(fā)現(xiàn)使西斯特姆很快與麻省綜合醫(yī)院的神經(jīng)學專家安妮（Anne Louise Oaklander）展開合作。安妮是小纖維神經(jīng)病（SFN）方面的專家, 而這種癥狀經(jīng)常出現(xiàn)在ME/CFS的患者身上。二人合作研究了這些“加壓失敗”的ME/CFS患者是否同時也患有小纖維神經(jīng)損壞——而結(jié)果不出人意料，40%的“加壓失敗”患者同時患有小纖維神經(jīng)病。

小纖維神經(jīng)在全身的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中隨處可見，小纖維神經(jīng)病變可能會使自主神經(jīng)系統(tǒng)的某些功能失常。安妮和西斯特姆推斷，那些出現(xiàn)在ME/CFS患者中的“加壓失敗”和“供氧不足”，很有可能是由于小纖維神經(jīng)損壞，自主神經(jīng)功能失常所導致的。“為了研究該問題，我們正在將生理學和神經(jīng)解剖學結(jié)合起來。”西斯特姆表示。

—Dooder

但現(xiàn)在研究人員還不確定是什么導致了小纖維神經(jīng)的損壞。一種推測是，因為感染或其他問題所引發(fā)的炎癥開啟了自身免疫系統(tǒng)對小纖維神經(jīng)的侵襲。我們都知道自體免疫和炎癥之間有很多的重疊。在有些自身免疫系統(tǒng)處于特殊狀況的病人中，小纖維神經(jīng)的損壞十分普遍。尤其是在干燥綜合征中尤其常見，這種綜合征包含的癥狀是自身免疫系統(tǒng)對淚腺還有唾液腺的攻擊。現(xiàn)在，安妮和西斯特姆正在分析一些生物指標，試圖從中獲得自身免疫系統(tǒng)和小纖維神經(jīng)損壞間的聯(lián)系。

尋找治療方案

盡管小纖維神經(jīng)損壞背后的生理原因還沒有查明，西斯特姆已經(jīng)著手開始尋找治療方案。他首先找到的是一種叫溴吡斯的明(pyridostigmine)的藥物，這種藥物可以用于治療自身免疫疾病。它的作用機制主要是阻止神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的分解。由于乙酰膽堿可以改善涉及耐力肌纖維的神經(jīng)功能，提高它的濃度可以有效解決那些病人肌肉細胞供氧不足的問題。溴吡斯的明同樣能有效促進靜脈的收縮，幫助更多的靜脈血液流回心臟。與此同時，這個藥物還具有很好的抗炎性、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，盡管西斯特姆并不知道這樣的特質(zhì)是如何產(chǎn)生的。他現(xiàn)在已經(jīng)通過此藥治療約了300名ME/CFS患者，起到了很好的療效。目前，這種藥已經(jīng)進入了第三期臨床試驗階段。

醫(yī)學圖像也可以幫助科學家們更深刻地了解炎癥在ME/CFS中的角色。神經(jīng)學家邁克（Michael VanElzakker）通過功能磁共振成像分析了患者們靜止時和運動時的大腦圖像。他的研究重心主要在迷走神經(jīng)上。迷走神經(jīng)是自主神經(jīng)系統(tǒng)中的重要部分，并以乙酰膽堿作為主要的神經(jīng)遞質(zhì)。邁克希望他的研究能夠揭開勞累后不適（ME/CFS的一種癥狀）與自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)系。另一項基于正電子層析成像的研究正在探測大腦中的神經(jīng)是否也有炎癥，如果有，這些炎癥又具體在哪里。

在另一項研究中，斯坦福醫(yī)學院的感染病專家何塞·蒙托亞觀察發(fā)現(xiàn)，ME/CFS患者的核磁共振圖像顯示他們大腦右側(cè)弓狀束（right arcuate fasciculus，連接額葉和顳葉的部分）異常增厚。盡管弓狀束的功能目前并不清晰，但研究者們發(fā)現(xiàn)，弓狀束最厚的患者的癥狀也是最嚴重的。圖像同時也展示了炎癥帶來的另一個結(jié)果，那就是大腦白質(zhì)含量異常低。白質(zhì)的主要作用是在大腦廣泛分布的灰質(zhì)間傳遞信號。與大腦弓狀束的情況相似，白質(zhì)的異常程度和疾病的嚴重程度也是成正相關(guān)的。

— strokeassociation.org

阿拉巴馬大學的臨床研究者杰里德·楊格（Jarred Younger）通過核磁共振圖像發(fā)現(xiàn)ME/CFS患者的大腦溫度要高于常人，其中最受影響的區(qū)域正是用于感知不適、疲勞和沮喪的區(qū)域。但是，溫度的差別只體現(xiàn)在三分之一的患者中，而他們可能屬于神經(jīng)炎癥程度較高的那一類ME/CFS患者。楊格認為，這些患者大腦內(nèi)的小膠質(zhì)細胞和免疫細胞可能過度活化，這些細胞會釋放一種叫做細胞因子的小蛋白質(zhì)，而這種小蛋白質(zhì)可以產(chǎn)生炎癥反應(yīng)并造成一些ME/CFS的癥狀。

盡管眾多假設(shè)認為神經(jīng)炎癥是ME/CFS中重要的一環(huán)，但并沒有人能夠指出這種疾病的確切病因。蒙托亞表示，他認為免疫系統(tǒng)的異常是由于病毒感染引起的。他從很多患者身上都檢測出了艾巴氏病毒或者人類孢疹病毒。在抗病毒方案治療下，許多患者的病情都得到了改善甚至痊愈。

楊格認為，對ME/CFS患者應(yīng)該分類討論。他將患者分為好幾類，有些是由于慢性病菌導致的，有些是由于大腦中免疫反應(yīng)異常導致的。針對后者，他們大腦中的小膠質(zhì)細胞很可能受到損傷。小膠質(zhì)細胞非常敏感，所以很容易就被激活。在這些病人中，一些簡單的日常活動都會引發(fā)細胞因子的釋放。而楊格現(xiàn)在正在研究如何將小膠質(zhì)細胞重新恢復(fù)到靜止狀態(tài)。

— ipnoze.com

蒙托亞和其他科學家也在尋找ME/CFS患者免疫系統(tǒng)中的生物標記物，現(xiàn)在他們正重點研究細胞因子。在一項研究中，蒙托亞的團隊在幾百個患者和正常人身上測量了51種細胞因子。他的團隊發(fā)現(xiàn)，17種細胞因子與ME/CFS的嚴重程度有顯著關(guān)系，這17種中有13種已確認可引發(fā)炎癥。細胞因子含量越高，癥狀越為嚴重。蒙托亞表示，看到癥狀和一種生物信號之間的顯著關(guān)系，非常振奮人心。

由于這種疾病涉及到神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等諸多系統(tǒng)，其復(fù)雜程度非常高，為了揭示其誘因和發(fā)病機制，研究者們已經(jīng)花了相當長的時間。ME/CFS讓患者深感痛苦，被普羅大眾長期忽視。然而，隨著這些領(lǐng)域的專家們通力合作，分享研究成果，明確更多細節(jié)，ME/CFS的誘因和發(fā)病機制正變得更加清晰。研究者下一步需要將這些研究成果結(jié)合起來，追本溯源，揭示其真相。

編譯：三文魚

審校：曹安潔，郵貍

編輯：德馨

http://protomag.com/articles/energy-crisis-0

Lauren Arcuri

科普作家，科學極客，撰寫有關(guān)醫(yī)學和科學最新進展的文章，作品發(fā)表在Pacific Standard、Proto、EatingWell等雜志上。

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