日常生活中，我們常聽別人說抽血查驗發現“血脂高”，那“血脂”是什么呢？降脂治療有什么常用療法？未來，打針就可以降血脂、實現“降血脂疫苗”嗎？

1. 血脂是什么？

血脂僅僅是“血液中的脂肪”嗎？其實不然，血脂是血清中的膽固醇、甘油三酯和類脂（如磷脂）等的總稱，與臨床密切相關的血脂主要是膽固醇和甘油三酯。

血脂不溶于水，必須與特殊的蛋白質，即載脂蛋白結合形成脂蛋白才能溶于血液，被運輸至組織進行代謝。脂蛋白又分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等。

用于低密度脂蛋白膽固醇測試的血樣。視覺中國  圖

目前大量研究已經表明，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是動脈粥樣硬化性心血管疾病的致病性危險因素。低密度脂蛋白膽固醇會堆積在血管內壁，長此以往就會形成斑塊，導致血管狹窄，引起缺血，甚至發生心腦血管疾病。

因此，低密度脂蛋白膽固醇是防治動脈粥樣硬化性心血管疾病的首要干預靶點。

2. 降脂治療——從他汀到PCSK9抑制劑

從1987年問世以來，他汀類藥物已經成為血脂異常降脂藥物治療的基石。然而，他汀類藥物需要每日服藥，對于患者來說比較麻煩；同時，臨床中仍有部分患者出現他汀不耐受，并且在高危患者群體中，80%患者無法通過現有他汀類藥物充分控制其LDL-C水平。

直到新型降脂藥人前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的出現，為血脂異常的治療開辟了新途徑。PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與肝細胞上低密度脂蛋白膽固醇受體（LDL-R）結合，使LDL-R降解，從而減少LDL-R對血液中LDL-C的清除，升高LDL-C的水平，最終增加心血管疾病的風險。PCSK9抑制劑能通過抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，促進LDL-C的清除，從而降低LDL-C的水平。

目前已經證實，以依洛尤單抗和阿利西尤單抗為代表的PCSK9抑制劑可有效降低患者LDL-C水平，能減少心血管事件的發生風險，同時也沒有增加其他嚴重不良反應。依洛尤單抗和阿利西尤單抗通常需要2周或4周打一次針，從而實現持久的降脂。但對于部分患者而言，每月1-2次的注射頻率仍然較高。

3. 小干擾RNA降脂藥物——Inclisiran橫空出世

2020年，一種皮下注射的新型小干擾RNA降脂藥物——英克西蘭（Inclisiran）橫空出世。Inclisiran 是雙鏈、化學合成的小干擾ＲNA，能夠直接拮抗PCSK9的信使RNA。抑制PCSK9的合成能夠促進肝細胞表面 LDL-C的再循環和表達，反過來促進LDL-C的攝取和減少循環血液中的LDL-C水平。

歐盟和美國食品及藥物管理局都已經批準該藥用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。此外，在2023年7月10日，美國食品及藥物管理局進一步批準對Inclisiran進行說明書更新，將其適應證擴大到LDL-C升高且合并其他心血管風險因素（如高血壓、糖尿病）患者的一級預防。

在國內，2022年11月，Inclisiran注射液也申報上市并獲得受理。那么，這樣橫空出世的一個新型降脂藥與目前已有的PCSK9抑制劑（依洛尤單抗和阿利西尤單抗）有何區別呢？它的安全性和有效性又如何呢？

——作用機制更直接。與依洛尤單抗和阿利西尤單抗的單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，Inclisiran通過直接“沉默”肝臟中PCSK9蛋白的產生而發揮作用，相當于從源頭直接把PCSK9給消滅掉，使得血漿LDL-C濃度顯著且持久地降低，其降幅程度可達50%-52%。

——給藥頻率更方便。與另兩款PCSK9抑制劑（依洛尤單抗和阿利西尤單抗）相比，Inclisiran在給藥頻率上具有絕對優勢。Inclisiran可實現長效給藥，在前3個月完成2次注射后，后續只需每半年打一針，真正做到類似于“降血脂疫苗”，極大降低了患者的用藥頻率，提高患者用藥便利性。

——作用效果有保障。以依洛尤單抗及阿利西尤單抗為主的PCSK9抑制劑可以使LDL-c水平降低50%-70%。而Inclisiran的大型臨床試驗證實，在18個月研究期間，Inclisiran同樣也可以強效、長久、平穩地降低血漿LDL-C幅度達50%以上；同時，Inclisiran降低PCSK9水平幅度達83%。最重要的是，初步分析結果顯示，在臨床結局事件方面，Inclisiran可以降低25%的心血管不良事件風險。

——安全性相對可靠。目前關于Inclisiran安全性的研究表明，Inclisiran治療組和安慰劑組的不良反應發生率相當。Inclisiran最常見的不良反應包括，局部輕度皮疹和色素沉著，咳嗽，肌肉酸痛，頭痛和背痛以及急性鼻咽炎等，所有不良事件均為輕-中度，且并未因此中斷治療。從整體而言，Inclisiran的不良反應發生率較低且相對不嚴重，安全性相對可靠。

——用法用量及其他注意事項。Inclisiran的規格為每支預填充注射器1.5mL，有效含量284mg。美國國家食品藥品監督管理局推薦進行皮下注射給藥，首次給藥后間隔3個月給藥一次，之后每6個月給藥一次，維持期一年只需給藥2次。給藥途徑按照說明書推薦為皮下注射，注射部位通常首選腹部皮下，替代部位包括上臂或大腿。應當注意不能在活動性皮膚病、炎癥以及損傷部位進行注射，例如曬傷、皮疹、發炎或皮膚感染等。

接受Inclisiran治療的患者，如果錯過計劃劑量少于3個月，應及時給予Inclisiran，并按照患者原來的計劃繼續給藥；如果錯過計劃劑量超過3個月，則應開始新的給藥方案，即在第0、3個月各給藥一次后，維持期每6個月給藥一次。而對于正在接受單克隆抗體 PCSK9 抑制劑治療的患者過渡到本品的話，可以在最后一次使用單克隆抗體PCSK9抑制劑后立即使用本品。為了維持較低的LDL-C，建議在最后一次使用單克隆抗體PCSK9抑制劑后2周內給予本品。

——未來拭目以待。首先，臨床研究仍在進行。基于目前已知的臨床研究結果，Inclisiran的適應癥也僅僅是針對于降低血脂；此外，盡管也有初步分析發現其可以降低心血管不良事件發生率，但正式評估的臨床研究仍然在進行當中，因此，在臨床結果出來之前，英克西蘭“用于ASCVD的治療”這一適應癥還無法確立。其次，價格可能不便宜。目前，Inclisiran在我國還未正式上市，但是由于Inclisiran是更新型的藥物，上市初期價格必然比較昂貴，后續隨著醫保談判的推進，將會惠及更多患者。

總而言之，Inclisiran是新型的PCSK9的小干擾RNA，其降低LDL-C幅度與PCSK9單抗類抑制劑相當而作用更持久，注射一劑療效可維持半年，屬超長效PCSK9抑制劑。其最主要的優勢就在于可以增加患者治療的依從性。該藥在歐美已被批準用于原發性高膽固醇血癥患者，在我國也已完成上市申報，相信不久也將使更多的人受惠。同時，有關Inclisiran的以心血管結局為主要終點的大規模國際多中心隨機對照研究臨床試驗也正在進行中，值得我們期待。