癌癥液體活檢作為一種能從體液中獲取疾病分子信息的無創檢測技術，已在多種癌癥中得到廣泛應用。然而，現行的醫學臨床液體活檢技術均依賴于生物特異性修飾步驟，導致其成本高、耗時長，從而難以真正應用到全民癌癥普篩之中。近年來，表面增強拉曼散射（SERS）憑借其高靈敏度的技術優勢，已在癌癥相關的應用場景中嶄露頭角。其中，標簽SERS雖然具有高精度，但需要依賴生物特異性修飾；無標簽SERS雖然成本低廉，但難以規避體液微環境的擾動等問題。因此，研發一種兼顧高精度和低成本的SERS技術，對其在臨床醫學中的應用具有關鍵作用，是目前的研究難點和熱點。

基于上述問題，武漢大學肖湘衡教授、武漢大學中南醫院汪付兵教授與電子科技大學胡婧研究員合作建立了一種以低廉銀納米線為SERS探針的無標簽、液相光學檢測體系，并借助人工智能深入進行后續數據分析和癌癥預測（SERS-AICS），最終在實驗中，我們針對五種不同癌癥的血清樣本（樣本來自382例健康個體和1582例患者）的精準普查（平均準確率高達95.81 %、平均靈敏度高達95.40 %、平均特異度高達95.87 %），通過進一步的臨床實驗，該技術有望進行I/II期癌癥與癌前疾病的早期篩查（平均準確率高達88.39 %）。

這項技術有望用于低成本、快速且精準的全民癌癥篩查。更重要的，該研究發現血樣中通過降維獲得的拉曼特征維度與癌癥密切相關，且反映了更為微觀的分子鍵能層面變化，這使SERS-AI有望成為一種涵蓋已知癌癥大分子標志物、甚至預測未來潛在癌癥標志物的全光譜組學數據庫來源(圖1)。

圖 1：SERS-AI助力高精度的血清泛癌篩查及早篩示意圖

該文章發表在卓越計劃高起點新刊eLight上，題目為“Early cancer detection by serum biomolecular fingerprinting spectroscopy with machine learning”。

在獲取樣本SERS光譜數據信息后，研究團隊首先選取五種癌癥中樣本量最大的肺癌（LC）樣本進行SERS-AI分析，以8：2的比例劃分訓練集及測試集，再借助二分類SVM分類器可成功將244個LC樣本和324個健康對照組（HC）樣本從訓練集和內部測試集中區分開來，對應的LC/HC模型鑒別肺癌患者與健康對照的受試者工作特征ROC曲線下面積 (AUC) 為0.90 (圖2A)。基于SERS-AI對于血清的識別分類具有良好的普適性，研究團隊進一步成功地將其推廣到結直腸癌（CRC）、胃癌（GC）、肝癌（HCC）、食管癌（ESCA）甚至是混合組（Mix）的血清體系分析中 (圖2B-F)。針對癌癥樣本與正常樣本，所有數據集都展現出令人滿意的區分度，其混淆矩陣顯示其對癌癥樣本判定的總體準確率、靈敏度、特異性分別高達為95.81 %、95.87%、95.40% (圖2G-I)。

圖2：基于SERS-AICS的五種高死亡率癌癥篩查

此外，癌癥早篩對于患者的生存率具有重大意義，因此研究團隊也致力于利用SERS-AI技術將I/II期癌癥樣本與相關組織其他疾病的樣本有效區分。研究結果表明肺、結直腸、胃、肝臟相關的常見疾病組/早期癌癥組均具有良好的模型擬合度(圖3B-E)，并對早期癌癥的識別具有較高的準確性、敏感性和特異性。其中，該技術對胃、肝相關數據集具有最佳的識別效果，對應準確率為93.33 %和92.31 %，敏感性為100 %和85.71 %，特異性為85.71 %和100 % (圖3F)。因此， SERS-AICS系統極具潛力發展為針對無癥狀人群進行有效篩查，防止其發展為晚期癌癥的新興檢測手段。

圖3：基于SERS-AICS對四種代表性癌癥進行早期篩查

目前，癌癥篩查的發展還受到另一個限制，那就是缺乏數據庫來存儲、構建和追蹤大量癌癥患者的個體特征，從而制約了后續各項深入的本質分析，比如尋找新的癌癥生物標志物的共同特征。根據上述測試及分析，SERS-AICS檢測/分析系統共收集和處理了1964份血清樣本，而且相比健康對照組，其對5種癌癥的鑒定具有很高的準確性、靈敏度和特異性。同時，本項研究利用協方差矩陣輔助支持向量機分類策略在分析接近2000例的大樣本血清拉曼數據時展現了獨特的優勢。這表明SERS-AICS可從五種代表性癌癥中獲得更可靠的光譜數據，進一步為未來的癌癥普查提供了重要指導依據(圖4A)。

更重要的是，SERS-AICS通過協方差矩陣降維，不僅可以簡化模型構筑難度，也能夠獲取癌癥相關的拉曼標志性維度（圖4B）。基于上述與癌癥相關的特異性維度的歸屬統計分析，可以計算出單獨5種類型癌癥、不同類型癌癥任意混合組合、以及早期癌癥與相應組織常規疾病之間的共享拉曼峰位置（圖4C），并可在未來繼續從中分析各類癌癥的共同特征。與目前的單分子生物標志物相比，這些拉曼特征維度涵蓋了樣本中所有分子振動光譜的信息，對各種因癌癥導致的微小變化的鑒定更為精細和準確。這表明在未來的癌癥標志物探索中，SERS-AI數據庫極有可能成為關聯光譜和生物分子特性的重要信息來源。

圖4：通過SERS-AICS構建癌癥相關數據庫。(A)協方差矩陣將1465維降至50維；(B)維度挑選時的相關性熱力圖；(C)分子鍵能層面的癌癥共有維度列表，星星越多證明此特征維度適用于更多癌癥類型

綜上，SERS-AICS技術將為高風險人群和癌癥患者通過常規血檢，提供一種精準高效低成本的癌癥檢測方式，可以作為影像學等癌癥確診測試的前期初步篩查手段。研究團隊未來將努力推動SERS-AICS應用擴展到各種類型的癌癥早篩，并且延伸到癌癥患者確診、治療和復查等整個過程，并期望最終建立一個大規模數據記錄、檢索和研究的系統，為后續深入研發奠定堅實的基礎。

| 論文信息 |

Dong, S., He, D., Zhang, Q. et al. Early cancer detection by serum biomolecular fingerprinting spectroscopy with machine learning. eLight 3, 17 (2023). 

https://doi.org/10.1186/s43593-023-00051-5

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