·7月28日是第13個“世界肝炎日”，今年中國的宣傳主題是：堅持早預防，加強檢測發現，規范抗病毒治療。

·既然絕大部分NASH（非酒精性脂肪肝炎）沒有癥狀，為什么不再等等，在肝病的下一個階段治療呢？這是因為NASH既是出現肝臟損傷的起始階段，也是阻斷損傷的最后機會。

肝臟是人體最重要的解毒器官與代謝器官。多能的肝臟也是人體最“強悍”的器官，肝細胞具備近乎無限復制的能力。肝臟也因此成了唯一可以在受傷后再生的器官。但很多人的肝臟仍然由于各種原因變得無比脆弱，肝炎就是讓很多人聽了生畏的名字，乙肝曾經造成的健康乃至社會影響鮮有疾病可以匹敵。

今天，隨著病毒性肝炎領域藥物研發的進展，乙肝、丙肝等曾令人色變的肝炎肇事者威脅正在下降。可同時，另一種肝炎正在悄悄擴張，而且沒有任何FDA批準的治療藥物，屬于真正的無藥可救，它就是非酒精性脂肪肝炎，還有一個常見的簡稱：NASH。

滴酒不沾也能有脂肪肝

肝炎（hepatitis）是指肝臟發生了炎癥。說到肝炎，很多人第一反應會是乙肝這樣的病毒性肝炎，如果說不是病毒導致的肝損傷，不少人的第一反應會是酒精肝。這對應了乙肝感染與酒精濫用的普遍性。但能損傷肝臟細胞，導致肝炎發生的遠不止病毒、酒精，像一些自身免疫疾病也能導致肝炎。而隨著高效的乙肝疫苗、治愈性的丙肝治療藥物的普及，肝炎，特別是進展到更為嚴重的肝硬化中，NASH，這個很多人不那么熟悉的肝炎類型，占比越來越高。

NASH是nonalcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪肝炎的簡稱。從名字可以看出，NASH是脂肪肝炎，但與酒精無關。更廣泛一點看，NASH屬于非酒精性脂肪肝病的一種。很多人可能都聽說過喝酒傷肝以及酒精肝，后者其實就是酗酒導致的肝臟內脂肪酸異常積累，出現酒精性肝病，程度較輕的是酒精性脂肪肝，加重后發生炎癥就會轉為酒精性肝炎。

酒精性肝炎非常常見，像美國的數據顯示重度飲酒者里可能有高達35%的人有酒精性肝炎。也正是由于酒精導致肝病變的能力過于出眾，才會在醫學上獲得專門的酒精性肝病分類。但有些人很少喝酒，甚至滴酒不沾，仍然會出現與酒精性肝病非常類似的肝臟病變——脂肪過度囤積，這種疾病就被稱為非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。

類似于酒精肝，NAFLD也可以根據病變嚴重程度分為兩種：非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH，區別在于前者 只有脂肪囤積的表現，而后者已出現炎癥，就是肝細胞已經有損傷。

正在超越其它肝炎的NASH

不同于酒精性肝炎與病毒性肝炎，NASH以及NAFLD的病因仍然未知。大家聽到脂肪囤積過度，會很自然聯想到肥胖，超重或肥胖的人確實有更高的風險換上NAFLD以及NASH。不過這只是患病風險增加，不是絕對對應的病因。其它一些代謝類疾病如2型糖尿病、高血壓也會增加NAFLD風險。與諸多代謝疾病的關聯密切，讓NFALD以及NASH也被視作是代謝類疾病。

現代社會包括肥胖癥在內的代謝類疾病發生率正在飛速上升，也讓NASH飛速崛起。據估計，全球有25%的人患有NFALD，其中約有20%會發展為NASH。過去，病毒性肝炎如乙肝、丙肝是對肝臟的最大威脅，但乙肝疫苗的普及讓很多發達國家乙肝感染情況大為好轉，像美國目前估計慢性乙肝患者大概是100-200萬左右。而丙肝也有了治愈性藥物。

上述疫苗、抗病毒藥的突破也徹底改變了醫療現實。在治愈性的丙肝藥物出現前，美國肝移植歸因里病毒性肝炎一直排在首位，僅丙肝就能占到30%，可到2020年時丙肝占比已經只有12%，乙肝是6%。當下肝移植的頭號肇事者是酒精性肝炎，接下來就是NASH。而且NASH不斷上升的趨勢意味著很快它就有可能成為發達國家嚴重肝損傷乃至肝移植的首要因素，甚至在美國女性中已是如此。

為什么關注NASH：護肝的最后機會

關注醫藥業發展的朋友可能也會注意到NASH在過去幾年成了新藥研發的焦點。這是由多個原因促成，首先，NASH的患者人數極多，又沒有獲得驗證的治療方案，因此有著巨大的商業前景。

其次，NASH也是肝病領域少數給創新藥留下待填補空白的方向。酒精性肝炎病例眾多，它最有效的治療是戒酒，幾乎沒有藥物研發的空間。病毒性肝炎在丙肝完成治愈性突破后，僅剩下乙肝功能性治愈與丁肝等罕見病毒類型存在未滿足的醫療需求，但商業前景未必有研發難度大。

潛在巨大商業空間加上肝病領域整體急劇縮小的未開墾疆域，使得做過或想做肝病方向醫藥研發的公司都會重點考慮NASH。

不過非醫藥行業的人或許也會好奇：為什么醫藥公司會聚焦NASH，而不是更廣泛的NAFLD或者比NASH更早期的NAFL。這是疾病特點決定的。肝臟疾病有發展過程，全球每4個人中有一個患有NAFLD，其中NAFL僅是脂肪異常囤積，肝細胞尚未受損，里面也只有20%的人會進一步發展到NASH。這意味著NAFLD與NAFL的患者人群雖然更多，但絕大部分人沒有受到急切的健康威脅，也就沒有迫切的藥物需求。

絕大部分NASH患者和更早期的NAFL一樣，都沒有癥狀。可不同于NAFL，他（她）們的肝臟已經有發炎、受損的表現了，這帶來了更明確的治療目的：阻斷或逆轉這些損傷。可既然絕大部分NASH也沒癥狀，那為什么不再等等，在肝病的下一個階段治療呢？這是因為NASH既是出現肝臟損傷的起始階段，也是阻斷損傷的最后機會。

NAFLD與酒精性肝病的發展過程極為相似，第一階段都是NAFL這類脂肪異常囤積，第二階段是如NASH的肝臟發炎。前文提到過，肝細胞具有極強的再生能力，在這兩個階段，只要傷害肝細胞的因素不在了，肝臟可以自我修復，回歸正常。可肝炎進一步發展的話，下一個階段就是肝硬化，此時肝臟已經有了不可逆的損傷，不僅肝臟的自我修復功能無法逆轉肝硬化，現在也沒有任何藥物可以改善肝硬化。

因此，NASH是阻斷肝臟損傷的最后窗口。NASH患者人數不斷攀升，也意味著未來有更多人有轉變成肝硬化的風險，NASH的藥物研發也就有了抓住最后時機的緊迫性。

NASH：藍海市場與新藥墳場

但最近幾年，NASH對新藥研發來說更像是墳場而不是藍海。今年6月，曾經被寄予厚望的NASH潛在新藥奧貝膽酸被FDA拒絕，使其公司Intercept決定終止在NASH領域的進一步投入。而丙肝藥物大獲成功的吉列德，幾年前有多個NASH在研藥物進入三期臨床，卻在2019-2020年間連續翻車，如今僅剩下一個與司美格魯肽聯用的臨床試驗還在進行。

NASH為何成了天塹般的存在？

一方面，NASH成因不明，病理極為復雜，增加了藥物研發難度。從代謝上看，它涉及脂肪過度囤積于肝臟，可僅僅是這一個代謝表現，背后的機理包括胰島素抗性、脂肪酸合成與脂肪酸利用等多個方面。從積極角度看，涉及多個機理意味著有很多個潛在靶點可以嘗試，也確實有很多醫藥公司開發了各種靶點的潛在藥物分子。可從更為現實的角度考慮，這意味著很難確定某個單一靶點在治療上能起關鍵作用。 

NASH的致病機理復雜，帶來了多樣的潛在靶點。本文作者供圖

而且NASH不僅是代謝這一個方向上有問題，作為肝炎，它還涉及到炎癥反應，組織受損后的纖維化等機理。

可以和酒精性脂肪肝炎做對比。它成因明確，應對也非常簡單，只要戒酒，導致肝炎的原因去除了，依賴肝臟極強的自我修復能力，酒精性肝炎可以康復。當然，對于酗酒者來說，戒酒的難度非常大，可至少從醫學上，酒精性肝炎有極為有效的治療方法。

NASH理論上和酒精性脂肪肝炎一樣，只要把導致NASH的病因去除了，就可以坐等肝臟自己把自己“治好”。可是在NASH紛繁的致病機理下，怎么才能把病因去除？如果一個靶點只涉及了NASH致病的一部分機理，針對該靶點的藥物能否展現足夠的有效性呢？

擔心單個靶點不夠，是否可以多個藥物加在一起，把所有靶點都覆蓋呢？確實很多科學家都相信NASH會需要聯合治療，但這也很容易踩中NASH藥物研發的另一個雷：安全性。

雖說NASH是狙擊肝硬化的最后窗口，但進展到肝硬化的只是少數。就算NASH到了很嚴重的程度，已經有大量纖維化，仍然只有約20%的患者會在兩年內進階到肝硬化。加之NASH患者絕大部分沒有任何癥狀，相關藥物必須有非常好的安全性，否則很難過得了收益風險平衡這一關。

參考奧貝膽酸的折戟。它是FXR激活劑，可以抑制膽汁酸合成、調控膽汁酸外排、調控脂代謝和糖代謝，從而改善NASH，但FXR激活劑有一個顯著的副作用：引發瘙癢。2022年公布的奧貝膽酸三期臨床試驗第二次中期分析里，跟蹤至少18個月的近千名受試者中，高劑量組22.4%的患者纖維化改善超過1級且NASH無惡化，安慰劑組是9.6%，低劑量組與安慰劑組無區別。可是高劑量組發生瘙癢的比例高達55%。這讓FDA以及FDA召集來的外部專家都認為沒有做到收益大于風險，導致了最終的拒批。

當奧貝膽酸這樣針對單個靶點的藥物都很難顧及治療NASH所需的極高安全性時，可以想象聯合多種藥物治療時的風險。

奧貝膽酸折戟后，下一個有望沖擊NASH第一藥希望的是Resmetirom，一個甲狀腺激素受體（THR-β）的選擇性激動劑。該藥在三期臨床試驗中用藥組約有25%的患者做到了纖維化改善超過1級且NASH無惡化，安慰劑組是14%，安全性上沒有遇到奧貝膽酸般的嚴重問題。不過這也只是讓不到三成的患者有好轉，絕大部分患者都沒有收益。這意味著NASH新藥還有需要繼續大幅提高有效性的壓力。

隨著GLP-1類藥物在減肥領域的大放異彩，很多人對司美格魯肽等GLP-1藥物在NASH中的有效性充滿期待。最近一個NAFLD二期臨床試驗里，默沙東的GLP-1R/GCGR雙激動劑Efinopegdutide顯著降低患者肝臟脂肪水平，甚至超過了對照組的司美格魯肽（24周后肝臟脂肪水平降低72.7%對42.3%），這更讓很多人對減肥針也能治NASH充滿期待。

不過需要注意，NAFLD可以通過減重來改善，這很對GLP-1RA藥物的胃口，可NASH的臨床改善目標——纖維化，未必類似。而且司美格魯肽過去多個單藥的NASH臨床試驗未表現出令人信服的有效性。這都讓此類藥物的未來存在較大的不確定性。

NASH不僅大部分患者沒有癥狀，確診以及判斷病情嚴重程度還嚴重依賴肝臟活檢來明確肝細胞受損以及纖維化的程度。GLP-1類藥物在早期臨床試驗里極易做到的肝臟脂肪水平下降，與真正的NASH好轉指標，如纖維化程度降低等，未必有很好的關聯性。這其實也增加了NASH臨床試驗的難度。

短期內，復雜且尚未明確的致病機理，極高的安全性要求，以及確診跟蹤病情的困難，都會讓NASH領域很難出現一個顛覆性的藥物，即便有新藥出現，很可能也只會帶來較為有限的改善。

由于現代生活、飲食方式，肥胖癥、高血壓、2型糖尿病的發病率都在不斷上升，這也讓NASH這種“寂靜”的肝炎，對社會的威脅也越來越大。或許對于個人，遠離NASH的最好方式，就是從生活方式著手，遠離肥胖、高血壓等增加NASH風險的因子。

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳學博士，長期從事免疫學研究，目前在藥企從事新藥研發。）

參考資料：

https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/symptoms-causes

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554549/

https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-1877-9656.pdf

https://emedicine.medscape.com/article/776313-overview

https://www.gastroenterologyandhepatology.net/archives/july-2023/update-on-clinical-trials-for-nonalcoholic-steatohepatitis/