· “Zilebesiran最大的特點就在于‘一次給藥，管用半年’。這大大提高了藥物依從性，假設有一個患者50歲患上高血壓，他可能要吃30-40年的降壓藥，一共是1萬片左右，而注射此藥物則只需打80針，這對患者心理也是某種安慰?！?/u>

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7月20日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了靶向血管緊張素原的小干擾RNA（siRNA）藥物——Zilebesiran治療高血壓的1期試驗結(jié)果，其顯示這種新方法不僅是安全的，而且僅皮下注射一次，便可維持長達半年的長期降壓效果。

近日，澎湃科技采訪了復旦大學附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科李勇教授，和深圳市第二人民醫(yī)院（深圳大學第一附屬醫(yī)院）心內(nèi)科主任陳海波。兩位專家表示，現(xiàn)有的高血壓藥物已經(jīng)較為成熟，但在增強藥物依從性、藥效，以及減少副作用方面還有待提高。

Zilebesiran最大的特點就在于“一次給藥，管用半年”。李勇表示：“這大大提高了藥物依從性，假設有一個患者50歲患上高血壓，他可能要吃30-40年的降壓藥，一共是1萬片左右，而注射此藥物則只需打80針，這對患者心理也是某種安慰。”

但面臨激烈的高血壓市場競爭，此藥是否會帶來降壓治療的一次變革，兩位專家均認為還有待討論。

陳海波認為，權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的文章要高度重視，但該研究的樣本量小，只有107名患者入組，而且觀察時間短，僅有24周，而臨床醫(yī)學看重成熟穩(wěn)定的結(jié)果，因此還需要長時間觀察研究。

李勇表示，若此類藥（小干擾RNA藥物，siRNA）能成功控制血壓，就有可能對治療糖尿病、動脈粥樣硬化、腎臟功能衰竭等其他需要終身服藥的慢性病產(chǎn)生非常明顯的作用，所以這是一個窗口，如果后續(xù)研究一直順利，此類藥物未來的應用場景將會非常廣闊。

Zilebesiran也面臨著現(xiàn)實“壓力”。“因為如前所述，現(xiàn)在的高血壓市場已經(jīng)非常成熟了，如果此藥想要成功上市，它需要在藥效、安全性、經(jīng)濟性上都勝過現(xiàn)有降壓藥，目前來看，因為它的藥物遞送系統(tǒng)屬于國際專利，藥物前期投入也較大，這款藥物的價格應該不會很便宜。”李勇說道。

【對話】

澎湃科技：現(xiàn)有降壓藥的缺點是什么？

李勇（復旦大學附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科教授）：其實總體來看現(xiàn)在的降壓藥市場已經(jīng)非常成熟了，價格也很便宜，主要的問題在于藥物的依從性和藥效還可以進一步提高。目前中國只有三分之一的服用降壓藥患者能將血壓控制在140/90mmHg。像美國、歐洲等地要求更嚴格，80歲以下的病人要將血壓控制在130/80mmHg，就可能導致患者需要服用的藥物增多，進而導致不同藥物間互相“打架”。另一方面，由于現(xiàn)在的高血壓藥藥效還沒有非常好，大多需要每日服用，而有些患者可能吃一段時間藥后發(fā)現(xiàn)血壓控制的還不錯，或者嫌麻煩，會主動停藥，這會造成血壓忽高忽低，反而增加心肌梗死和腦卒中的風險。

陳海波（深圳市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科主任）：常言道：是藥三分毒。比如說最常用的ACEI類（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）降壓藥，不少患者吃藥后有干咳副作用。還有的降壓藥，對老年男性患者前列腺增生有好處，但服用后容易出現(xiàn)體位性低血壓，出現(xiàn)跌倒的情況，這是非常危險的并發(fā)癥。

就像李勇教授說的，現(xiàn)在的降壓藥需要每天服藥，而且要長期，甚至幾十年用藥，很多患者不能堅持，而停用后血壓會上升，嚴重情況下，可能出現(xiàn)腦卒中和心臟病發(fā)作。

澎湃科技：Zilebesiran藥物降壓的作用機制是什么？

李勇：其中，血管緊張素原是血管緊張素的唯一前體。Zilebesiran是一種與N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配體共價結(jié)合的、經(jīng)過多種化學修飾的siRNA（小干擾RNA藥物），以皮下注射方式給藥。GalNAc能與肝細胞表面特異表達的脫唾液酸糖蛋白受體以高親和力結(jié)合，從而實現(xiàn)精準的肝細胞遞送，而化學修飾技術(shù)讓Zilebesiran得以在肝細胞內(nèi)穩(wěn)定存在，Zilebesiran藥物再通過反義結(jié)合肝細胞內(nèi)的血管緊張素原mRNA，從而達到抑制肝細胞合成血管緊張素原的作用，血管緊張素原的生成被抑制，血管緊張素也會減少，藥物也就達到了長期穩(wěn)定降壓的作用。

澎湃科技：與其他藥物相比，此藥的特點是什么？

李勇：目前來看此藥的安全性、依從性和藥效穩(wěn)定性較好。其實此前醫(yī)學界一直想研發(fā)出高血壓疫苗，但是由于存在不良反應和安全隱患，所以一直未成功。而研究顯示，Zilebesiran不需要每天吃藥，只需要單次皮下注射，便可維持長達半年的長期降壓效果。

澎湃科技：這是否意味著未來高血壓藥將迎來一次變革？

陳海波：《新英格蘭醫(yī)學雜志》影響因子非常高，2022-2023年度是176分，在該權(quán)威期刊發(fā)表的文章要高度重視。但是臨床醫(yī)學看重成熟穩(wěn)定的結(jié)果，需要長時間觀察研究，所以對于降壓治療是否迎來變革這個問題，只有時間能回答我們，讓我們拭目以待！

李勇：這毫無疑問是一個了不起的突破，因為假設有一個患者50歲患上高血壓，他可能要吃30-40年的降壓藥，一共是1萬片左右，而注射此藥物則只需打80針，這對患者心理也是某種安慰。而且此類藥（小干擾RNA藥物）如果能成功控制血壓，就有可能對治療糖尿病、動脈粥樣硬化、腎臟功能衰竭等其他需要終身服藥的慢性病產(chǎn)生非常明顯的作用，所以這是一個窗口，如果后續(xù)的研究一直順利，此類藥物未來的應用場景將會非常廣闊。

當然，這是理想情況，我形容Zilebesiran藥物就像“啟明星”一樣，它帶來了希望，但同時也面臨著現(xiàn)實“壓力”。因為就像我說的，現(xiàn)在的高血壓市場已經(jīng)非常成熟了，如果此藥想要成功上市，它需要在藥效、安全性、經(jīng)濟性上都勝過現(xiàn)有降壓藥，目前來看，因為它的藥物遞送系統(tǒng)屬于國際專利，藥物前期投入也較大，這款藥物的價格應該不會很便宜。

澎湃科技：此研究有什么局限性嗎？

陳海波：研究的樣本量小，只有107名患者入組，而且觀察時間短，僅有24周。

李勇：這項研究還只是1期臨床試驗，且選取了高血壓1-2級中年人群，同時排除了患有其他心腦血管疾病的患者。未來，在多系統(tǒng)疾病和老年患者中的療效和安全性如何，也需要進一步驗證。