· 跨國藥企在TIGIT抑制劑開發(fā)上幾度折戟沉沙，百濟(jì)神州歐司珀利單抗3期臨床試驗?zāi)芊癯晒θ源鎽夷睿藭r跨國藥企諾華突然選擇放棄該藥海外開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益，為其開發(fā)前景蒙上一層陰影。

作為中國本土創(chuàng)新性藥企龍頭之一的百濟(jì)神州有限公司（BeiGene），成立于2010年，是全球首家在納斯達(dá)克、港交所與上交所科創(chuàng)板三地上市的生物科技公司。視覺中國 資料圖

曾經(jīng)被寄予“下一代癌癥免疫療法”希望的TIGIT抑制劑，臨床試驗可以用“九死一生”來形容。而今，中國創(chuàng)新藥“一哥”百濟(jì)神州的歐司珀利單抗“出海”之路陡然生變，令國產(chǎn)TIGIT抑制劑“領(lǐng)頭羊”的開發(fā)前景蒙上一層陰影。

北京時間7月11日晚間，百濟(jì)神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）發(fā)布公告稱，7月10日，基于戰(zhàn)略和財務(wù)考量，其全資間接子公司 BeiGene Switzerland GmbH（以下簡稱“百濟(jì)神州瑞士”）與跨國藥企諾華制藥（Novartis Pharma AG）協(xié)商一致，簽署了一份《共同終止和釋放協(xié)議》，協(xié)議即日生效，諾華不再享有在若干國家和地區(qū)獲得開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化公司在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗 （ociperlimab）獨家許可的選擇權(quán)，百濟(jì)神州瑞士從而重新獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利。

公開資料顯示，雙方于2021年12月19日簽訂了有關(guān)歐司珀利單抗海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓的《選擇權(quán)、合作和許可協(xié)議》，該選擇權(quán)許可區(qū)域包括美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本，為此，諾華制藥將向百濟(jì)神州瑞士支付3億美元的首付款。

百濟(jì)神州上述公告表示，此次終止協(xié)議不會影響百濟(jì)神州瑞士前期已從諾華收到的3億美元的現(xiàn)金首付款，亦不會對公司的財務(wù)狀況和經(jīng)營狀況產(chǎn)生重大不利影響。不過，當(dāng)?shù)貢r間7月11日上午，美股一開盤，百濟(jì)神州股價即下跌5.15%。

原本諾華制藥若在限定期限內(nèi)行使選擇權(quán)，百濟(jì)神州瑞士有資格根據(jù)協(xié)議約定獲得6億或7億美元的額外付款。而實現(xiàn)監(jiān)管批準(zhǔn)里程碑和銷售里程碑的相應(yīng)最高付款額分別為7.45億美元和11.5億美元。

根據(jù)上述公告，百濟(jì)神州瑞士將繼續(xù)推進(jìn)歐司珀利單抗與百濟(jì)神州自研的抗PD-1抗體替雷利珠單抗（商品名：百澤安）聯(lián)合用于治療PD-L1高表達(dá)且無致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302試驗的患者入組。

此外，由于治療方式發(fā)生變化，公司將停止一項比較歐司珀利單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與阿斯利康研發(fā)的PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（商品名：英飛凡）在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301試驗。

公開資料顯示，歐司珀利單抗多項2期臨床試驗數(shù)據(jù)將在今年內(nèi)公布。2022年公布的一項1b期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受歐司珀利單抗聯(lián)合PD-1治療的39名PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，28.1周隨訪后，總客觀緩解率（ORR）為53.8%，橫向?qū)Ρ让黠@優(yōu)于該賽道“領(lǐng)頭羊”羅氏tiragolumab（替瑞利尤單抗）此前的臨床數(shù)據(jù)。

歐司珀利單抗是百濟(jì)神州瑞士自主研發(fā)的一款TIGIT抑制劑。TIGIT曾被視為繼PD-1/PD-L1之后最有希望的免疫檢查點之一。抑制TIGIT靶點為從免疫抑制腫瘤微環(huán)境中拯救免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）提供了潛在的作用機(jī)制，以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。TIGIT通路被認(rèn)為可與PD-1協(xié)作，最大程度抑制效應(yīng)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞，并增強(qiáng)對抗PD-1療法的抵抗力。

羅氏、吉利德、默沙東、百時美施貴寶等跨國藥企巨頭紛紛入局，卻未曾料到前路坎坷。羅氏在晚期肺癌適應(yīng)癥早期探索性臨床中最先驗證了其TIGIT抑制劑tiragolumab單藥治療無效，各藥企轉(zhuǎn)而開發(fā)TIGIT抑制劑與PD-1抑制劑、化療/放療三聯(lián)甚至四聯(lián)的組合，試圖搶救TIGIT靶點。

結(jié)果喜憂參半。羅氏“TIGIT+PD-L1”聯(lián)用療法，在治療PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌的2期臨床試驗中，展現(xiàn)了令人驚喜的療效，卻在3期臨床試驗中未能達(dá)到PFS（無進(jìn)展生存期）終點。今年下半年，羅氏將宣布該試驗的最終OS（總生存期）數(shù)據(jù)。此外，羅氏“TIGIT+PD-L1+化療”三聯(lián)治療小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗也未能達(dá)到PFS主要終點。

其他巨頭的臨床試驗結(jié)果更為尷尬。在經(jīng)PD-（L）1治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，默沙東的“PD-1+TIGIT”聯(lián)用療法取得的客觀緩解率（ORR）低于TIGIT抑制劑單藥治療。其開發(fā)的“PD-1+TIGIT”復(fù)方制劑聯(lián)合化療藥多西他賽的效果，對于經(jīng)免疫療法和鉑類雙藥化療后進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者，甚至沒有贏過安慰劑。而另一癌癥免疫治療界巨頭百時美施貴寶研發(fā)的TIGIT抑制劑，由于藥物毒性過大，2期臨床試驗直接終止，目前該藥已放棄開發(fā)。

這些結(jié)果都使得市場對于TIGIT抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的信心不足，各藥企開始轉(zhuǎn)向其他癌種。相形之下，仍在繼續(xù)開發(fā)非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的百濟(jì)神州歐司珀利單抗，多少有點騎虎難下。

目前至少還有5項歐司珀利單聯(lián)合替雷利珠單抗或其他療法的2期臨床試驗正在全球和中國進(jìn)行，適應(yīng)癥除了非小細(xì)胞肺癌外，還有局限期小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、食管鱗癌、肝細(xì)胞癌等。在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，百濟(jì)神州還公布了歐司珀利單抗聯(lián)合PD-1治療 IV 期胃癌或胃食管交界性癌癥的早期研究數(shù)據(jù)，mPFS（中位無進(jìn)展生存期）達(dá)到8.2個月，是目前針對晚期胃癌的臨床試驗中最好的數(shù)據(jù)。

在今年6月的ASCO年會上，羅氏tiragolumab堪稱“回光返照”，在一項針對肝細(xì)胞癌的1b/2期研究中，tiragolumab與目前肝癌一線療法“PD-L1（阿替利珠單抗）+VEGF（阿替利珠單抗）”三藥聯(lián)用，效果顯著優(yōu)于后兩者與安慰劑聯(lián)用組。一時間，研發(fā)TIGIT抑制劑的創(chuàng)新藥企股票大漲。然而，由于非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的前車之鑒，很難不令人擔(dān)憂這一成功結(jié)果能否在此后的大樣本3期臨床試驗中維持。

百濟(jì)神州手握市場領(lǐng)先的PD-1抑制劑和第二代BTK抑制劑，TIGIT抑制劑歐司珀利單抗也一直被公認(rèn)為驅(qū)動公司未來增長的“三駕馬車”之一。此次歐司珀利單抗“出海”遇阻，是百濟(jì)神州近期的又一負(fù)面事件，今年6月，其BTK抑制劑澤布替尼被跨國藥企艾伯維控告專利侵權(quán)，引發(fā)股價跳水。（詳見澎湃科技報道：《中國創(chuàng)新藥“出海標(biāo)桿”遭遇“專利刺客”，百濟(jì)神州不是唯一一家》）

截至7月11日晚21時，較今年股價的最高點，百濟(jì)神州在A股、港股、美股市場股價跌幅分別約為47.16%、47.24%、121.55%。