· 跨國藥企在TIGIT抑制劑開發上幾度折戟沉沙，百濟神州歐司珀利單抗3期臨床試驗能否成功仍存懸念，此時跨國藥企諾華突然選擇放棄該藥海外開發、生產和商業化權益，為其開發前景蒙上一層陰影。

作為中國本土創新性藥企龍頭之一的百濟神州有限公司（BeiGene），成立于2010年，是全球首家在納斯達克、港交所與上交所科創板三地上市的生物科技公司。視覺中國 資料圖

曾經被寄予“下一代癌癥免疫療法”希望的TIGIT抑制劑，臨床試驗可以用“九死一生”來形容。而今，中國創新藥“一哥”百濟神州的歐司珀利單抗“出海”之路陡然生變，令國產TIGIT抑制劑“領頭羊”的開發前景蒙上一層陰影。

北京時間7月11日晚間，百濟神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）發布公告稱，7月10日，基于戰略和財務考量，其全資間接子公司 BeiGene Switzerland GmbH（以下簡稱“百濟神州瑞士”）與跨國藥企諾華制藥（Novartis Pharma AG）協商一致，簽署了一份《共同終止和釋放協議》，協議即日生效，諾華不再享有在若干國家和地區獲得開發、生產和商業化公司在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗 （ociperlimab）獨家許可的選擇權，百濟神州瑞士從而重新獲得了開發、生產和商業化歐司珀利單抗的全部全球權利。

公開資料顯示，雙方于2021年12月19日簽訂了有關歐司珀利單抗海外權益轉讓的《選擇權、合作和許可協議》，該選擇權許可區域包括美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本，為此，諾華制藥將向百濟神州瑞士支付3億美元的首付款。

百濟神州上述公告表示，此次終止協議不會影響百濟神州瑞士前期已從諾華收到的3億美元的現金首付款，亦不會對公司的財務狀況和經營狀況產生重大不利影響。不過，當地時間7月11日上午，美股一開盤，百濟神州股價即下跌5.15%。

原本諾華制藥若在限定期限內行使選擇權，百濟神州瑞士有資格根據協議約定獲得6億或7億美元的額外付款。而實現監管批準里程碑和銷售里程碑的相應最高付款額分別為7.45億美元和11.5億美元。

根據上述公告，百濟神州瑞士將繼續推進歐司珀利單抗與百濟神州自研的抗PD-1抗體替雷利珠單抗（商品名：百澤安）聯合用于治療PD-L1高表達且無致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302試驗的患者入組。

此外，由于治療方式發生變化，公司將停止一項比較歐司珀利單抗聯合替雷利珠單抗與阿斯利康研發的PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（商品名：英飛凡）在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301試驗。

公開資料顯示，歐司珀利單抗多項2期臨床試驗數據將在今年內公布。2022年公布的一項1b期臨床數據顯示，接受歐司珀利單抗聯合PD-1治療的39名PD-L1陽性的轉移性NSCLC患者，28.1周隨訪后，總客觀緩解率（ORR）為53.8%，橫向對比明顯優于該賽道“領頭羊”羅氏tiragolumab（替瑞利尤單抗）此前的臨床數據。

歐司珀利單抗是百濟神州瑞士自主研發的一款TIGIT抑制劑。TIGIT曾被視為繼PD-1/PD-L1之后最有希望的免疫檢查點之一。抑制TIGIT靶點為從免疫抑制腫瘤微環境中拯救免疫細胞（例如T細胞、NK細胞和樹突狀細胞）提供了潛在的作用機制，以誘導有效的抗腫瘤免疫應答。TIGIT通路被認為可與PD-1協作，最大程度抑制效應腫瘤浸潤免疫細胞，并增強對抗PD-1療法的抵抗力。

羅氏、吉利德、默沙東、百時美施貴寶等跨國藥企巨頭紛紛入局，卻未曾料到前路坎坷。羅氏在晚期肺癌適應癥早期探索性臨床中最先驗證了其TIGIT抑制劑tiragolumab單藥治療無效，各藥企轉而開發TIGIT抑制劑與PD-1抑制劑、化療/放療三聯甚至四聯的組合，試圖搶救TIGIT靶點。

結果喜憂參半。羅氏“TIGIT+PD-L1”聯用療法，在治療PD-L1高表達的非小細胞肺癌的2期臨床試驗中，展現了令人驚喜的療效，卻在3期臨床試驗中未能達到PFS（無進展生存期）終點。今年下半年，羅氏將宣布該試驗的最終OS（總生存期）數據。此外，羅氏“TIGIT+PD-L1+化療”三聯治療小細胞肺癌的3期臨床試驗也未能達到PFS主要終點。

其他巨頭的臨床試驗結果更為尷尬。在經PD-（L）1治療的非小細胞肺癌患者中，默沙東的“PD-1+TIGIT”聯用療法取得的客觀緩解率（ORR）低于TIGIT抑制劑單藥治療。其開發的“PD-1+TIGIT”復方制劑聯合化療藥多西他賽的效果，對于經免疫療法和鉑類雙藥化療后進展的非小細胞肺癌患者，甚至沒有贏過安慰劑。而另一癌癥免疫治療界巨頭百時美施貴寶研發的TIGIT抑制劑，由于藥物毒性過大，2期臨床試驗直接終止，目前該藥已放棄開發。

這些結果都使得市場對于TIGIT抑制劑治療非小細胞肺癌的信心不足，各藥企開始轉向其他癌種。相形之下，仍在繼續開發非小細胞肺癌適應癥的百濟神州歐司珀利單抗，多少有點騎虎難下。

目前至少還有5項歐司珀利單聯合替雷利珠單抗或其他療法的2期臨床試驗正在全球和中國進行，適應癥除了非小細胞肺癌外，還有局限期小細胞肺癌、宮頸癌、食管鱗癌、肝細胞癌等。在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，百濟神州還公布了歐司珀利單抗聯合PD-1治療 IV 期胃癌或胃食管交界性癌癥的早期研究數據，mPFS（中位無進展生存期）達到8.2個月，是目前針對晚期胃癌的臨床試驗中最好的數據。

在今年6月的ASCO年會上，羅氏tiragolumab堪稱“回光返照”，在一項針對肝細胞癌的1b/2期研究中，tiragolumab與目前肝癌一線療法“PD-L1（阿替利珠單抗）+VEGF（阿替利珠單抗）”三藥聯用，效果顯著優于后兩者與安慰劑聯用組。一時間，研發TIGIT抑制劑的創新藥企股票大漲。然而，由于非小細胞肺癌領域的前車之鑒，很難不令人擔憂這一成功結果能否在此后的大樣本3期臨床試驗中維持。

百濟神州手握市場領先的PD-1抑制劑和第二代BTK抑制劑，TIGIT抑制劑歐司珀利單抗也一直被公認為驅動公司未來增長的“三駕馬車”之一。此次歐司珀利單抗“出海”遇阻，是百濟神州近期的又一負面事件，今年6月，其BTK抑制劑澤布替尼被跨國藥企艾伯維控告專利侵權，引發股價跳水。（詳見澎湃科技報道：《中國創新藥“出海標桿”遭遇“專利刺客”，百濟神州不是唯一一家》）

截至7月11日晚21時，較今年股價的最高點，百濟神州在A股、港股、美股市場股價跌幅分別約為47.16%、47.24%、121.55%。