·“如果能夠在后繼的臨床試驗中展示出相應的敏感與特異性，將徹底改變這類疾病的臨床診療規范，也為未來新一代的治療藥物研發提供有力的工具。”

我們或將迎來新的帕金森病診斷方法？

深圳理工大學（籌）生命健康學院講席教授、中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所葉克強團隊首次發現了一種新型PET示蹤劑（PET是一種醫學成像技術）“[18F]-F0502B”，或可用于帕金森病的臨床診斷。

葉克強向澎湃科技表示，其他帕金森病影像學診斷方法采取以突觸前膜多巴胺轉運體（Dopamine transporter，DAT）和多巴胺為靶點的PET探針，而此示蹤劑采用以α-突觸核蛋白（α-Syn）為靶點的PET探針，在技術路線上取得了較大突破。“目前，研究團隊正在對[18F]-F0502B展開臨床試驗，希望可以早日實現臨床應用。”葉克強說道。相關論文已于7月7日發表在《細胞》（Cell）雜志。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種神經退行性疾病，主要表現為手抖、僵硬、運動遲緩等。葉克強介紹，目前臨床上對帕金森的診斷主要依靠臨床癥狀和體征，廣泛應用的診斷標準是2015 年國際運動障礙協會（Movement Disorders Society, MDS）制定的PD診斷標準。此標準將帕金森病的診斷分為兩步，第一步是診斷“帕金森綜合征”，若患者存在運動遲緩，并伴有靜止性震顫和強直兩者中至少一項，則被確診為“帕金森綜合征”。此后，再根據支持標準、排除標準和警示征象的存在與否，判定是否可以診斷為帕金森或者其他類型的帕金森綜合征。

不過，葉克強表示，當患者出現典型的臨床表現時神經損傷已經非常嚴重，失去了早期診斷和干預的時機。此外，還有一些其它疾病與帕金森病具有類似的臨床表現，如路易體癡呆（LBD）、多系統萎縮（MSA）等，往往難以鑒別。所以，迫切需要可靠的生物標志物來協助診斷。

“而α-突觸核蛋白聚集是帕金森病的重要病理特征，它是一種在中樞神經系統突觸前及核周表達的可溶性蛋白質，它是路易小體（一種在神經細胞中觀察到的異常蛋白質聚集物，它是多種神經退行性疾病的病理特征之一）的主要成分，與帕金森病的發病和相關功能障礙密切相關。目前臨床上應用的帕金森病治療藥物均無法逆轉，或延緩疾病的發展，最終使患者喪失生活能力。其主要病理機制在于α-突觸核蛋白在腦內的不斷積累和擴散，因此干預α-突觸核蛋白的聚集及播散是治療帕金森病的重要研究方向。”葉克強表示。

然而，葉克強說道，由于α-突觸核蛋白聚集體的結構及腦內分布特性，針對其研發PET示蹤劑存在較大難度，迄今為止，全球尚未發現可應用的α-突觸核蛋白PET示蹤劑。目前應用較為廣泛的帕金森影像學診斷方法是以突觸前膜多巴胺轉運體（Dopamine transporter，DAT）和多巴胺為靶點的PET探針。但是，雖然PET在PD診斷方面的靈敏度非常高，也仍存在5.7%—17.4%的臨床診斷PD患者，在接受PET影像檢查時并未發現特異性改變，而且有些PD患者的臨床癥狀不典型，且影像學檢查結果陰性，但也不能排除患有PD的可能，因此，目前的PD影像學檢查還存在一定局限性。

為此，葉克強團隊通過對α-突觸核蛋白結合配體的研究，發現了一些共同的分子結構特征，據此篩選并合成了一系列分子衍生物，并進行了體外α-Syn、Aβ和Tau纖維結合實驗。團隊通過有機合成進一步優化了頂層結構骨架，隨后，對含有路易小體、富含Aβ，以及以過度磷酸化Tau蛋白為主要成分的神經原纖維纏結的小鼠腦切片進行免疫熒光和組化分析。最后，得到了一種新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。

在進一步的驗證實驗中，葉克強團隊鑒定了這種新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。“有用的神經影像放射性示蹤劑應具有以下化學和藥理特性：高血腦屏障通透性、能快速從正常腦組織和血液中清除、對靶點的高親和性和高結合選擇性。我們在小鼠體內藥代動力學研究表明，F0502B具有良好的腦通透性，可迅速從正常腦組織中清除。”論文第一作者項捷說道。

研究團隊進一步通過冷凍電鏡確定了α-Syn原纖維結合F0502B復合物的原子結構，觀察發現，運用氟-18放射同位素標記的小分子化合物以高親和力和高選擇性結合了α-Syn原纖維。

“由此，我們可以得出[18F]-F0502B是一種很有前景的在突觸核蛋白病中顯像聚集α-Syn的先導化合物。”項捷表示。

葉克強表示，放射性配體的開發為α-Syn的顯像、突觸核蛋白病（一組神經系統疾病，帕金森病是最常見的突觸核蛋白病之一）的診斷提供了一種有前景的先導化合物[18F]-F0502B，可以在腦顯像中提供病理生理學和分子水平相關信息，能夠在不同的突觸核蛋白病成像檢測中有所應用，為帕金森病的診療決策提供有力的科學工具。

“葉克強團隊的研究表明，如果能夠在后繼的臨床試驗中展示出相應的敏感與特異性，將徹底改變這類疾病的臨床診療規范，也為未來新一代的治療藥物研發提供有力的工具。”浙江大學附屬第一醫院教授、原美國西雅圖華盛頓大學終身教授章京評價道。

參考文獻：

Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, et al; Movement Disorder Society UPDRS Revision Task Force. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results. Mov Disord. 2008 Nov 15;23(15):2129-70.