·美國一直是新藥支付最慷慨的市場(chǎng)，可如果連歐洲市場(chǎng)都不愿意支付，那Lecanemab的全球商業(yè)前景無疑會(huì)黯淡一些。美國市場(chǎng)足以支撐起Lecanemab的重磅新藥夢(mèng)，但如果“錢”途完全限于美國，加上前面提到的適用人群、安全性等不確定因素，商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)無疑在增加。

2023年7月6日，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）將渤健/衛(wèi)材的阿爾茲海默病新藥Lecanemab的加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式批準(zhǔn)。這一轉(zhuǎn)變有重大意義，因?yàn)檫@意味著Lecanemab的商業(yè)化將正式起步，備受關(guān)注的β樣淀粉蛋白抗體藥將開始真正的“上市”。

Lecanemab在2023年1月獲得FDA的加速審批上市（accelerated approval），成為繼Aducanumab后第二個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茲海默病治療藥物。

過去的阿爾茲海默病藥物都是針對(duì)癥狀緩解，而Aducanumab和Lecanemab這類β樣淀粉蛋白抗體，作用機(jī)理是清除阿爾茲海默病患者大腦里的β樣淀粉蛋白斑塊，希望以此來緩解疾病惡化，是真正治療性質(zhì)的阿爾茲海默病藥。

但在FDA今天完全批準(zhǔn)Lecanemab前，兩個(gè)上市的阿爾茲海默病藥從商業(yè)角度只能算是“偽”上市。

這是由于阿爾茲海默病患者主要是老人，在美國，他（她）們主要使用Medicare保險(xiǎn)（聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)）。Aducanumab獲得加速審批的過程爭(zhēng)議極大，又會(huì)給Medicare帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。于是Medicare在Aducanumab上市后干脆搞了個(gè)特殊政策：不是全面獲批的β樣淀粉蛋白抗體藥，只付臨床試驗(yàn)里的藥物費(fèi)用。

該政策讓Aducanumab經(jīng)歷了醫(yī)藥史上最迅速的從上市成功到上市失敗的轉(zhuǎn)變。Aducanumab憑借清除了β樣淀粉蛋白板塊這一生物標(biāo)記物獲得的加速審批，沒有展現(xiàn)出明確的臨床有效性數(shù)據(jù)（兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)，失敗了一個(gè)，另一個(gè)僅高劑量組顯示有效），沒有全面獲批，等于被Medicare拒了。

FDA當(dāng)時(shí)以生物標(biāo)記物指標(biāo)變化批準(zhǔn)Aducanumab加速上市爭(zhēng)議很大，最關(guān)鍵的一點(diǎn)：誰也不敢說這藥真有效。Medicare限制支付的理由就是：咱還是先搞明白有沒有效，再付錢不遲。

但Aducanumab的所有者——渤健/衛(wèi)材其實(shí)沒太大興趣去搞清楚Aducanumab到底有沒有效。這倒不是有什么陰謀論，而是它們的下一個(gè)β樣淀粉蛋白抗體，Lecanemab三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始，重新去做Aducanumab的試驗(yàn)，不僅投入巨大，出數(shù)據(jù)時(shí)間還肯定會(huì)遠(yuǎn)晚于Lecanemab，甚至要晚于禮來等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的β樣淀粉蛋白抗體。

Medicare的限制實(shí)際上宣判了Aducanumab的死刑，加上該藥物晚期臨床試驗(yàn)結(jié)果的不清不楚，也成了β樣淀粉蛋白抗體藥物頭上的一朵烏云。但Lecanemab后來的數(shù)據(jù)讓整個(gè)β樣淀粉蛋白抗體領(lǐng)域一掃陰云：三期臨床試驗(yàn)中延緩認(rèn)知衰退27%。

也就是說，Lecanemab不僅清除了β樣淀粉蛋白斑塊，這一阿爾茲海默病患者的經(jīng)典病理學(xué)特征，還確實(shí)延緩了疾病進(jìn)展，有臨床有效性。

而臨床有效性就讓Lecanemab有了被FDA全面批準(zhǔn)的資格，不會(huì)只能依靠加速批準(zhǔn)。Medicare的支付限制也很明確：獲得全面批準(zhǔn)的β樣淀粉蛋白藥物不會(huì)受限制。

因此，Lecanemab也就成了能“真”上市的阿爾茲海默病新藥。但Lecanemab也在臨床試驗(yàn)中證實(shí)了它能清除β樣淀粉蛋白斑塊，符合Aducanumab時(shí)FDA立下的加速審批規(guī)則，于是2023年1月，Lecanemab成了第二個(gè)加速審批上市的β樣淀粉蛋白抗體。

注意，和Aducanumab一樣，Lecanemab此時(shí)是加速審批，證據(jù)是可以清除β樣淀粉蛋白斑塊，因此，按Medicare之前定的規(guī)矩，得等到獲得FDA正式批準(zhǔn)才能獲得廣泛的支付支持。可和Aducanumab不同的是，Lecanemab當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了明確陽性的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，只是這些有效性安全性數(shù)據(jù)還未經(jīng)過FDA正式審核認(rèn)可。不支付的決定讓很多人覺得Medicare這是不讓患者用上有效藥。等于Medicare又被逼到了非常尷尬的位置。

挺逗的是，Aducanumab獲批時(shí)，由于預(yù)計(jì)Medicare支付該藥物需大量資金，美國當(dāng)時(shí)大幅增加了老人需要支付的Medicare保費(fèi)，彼時(shí)通脹問題正成為全美最受關(guān)注的議題，保費(fèi)上漲無疑會(huì)讓民眾怨聲載道，也讓政府焦頭爛額。加上Aducanumab自己數(shù)據(jù)不夠爭(zhēng)氣以及獲批時(shí)FDA種種過度積極的綠燈，讓這種Aducanumab通脹成了美國政界的出氣筒，多位議員公開表示Medicare不能為它買單。美國衛(wèi)生部長(zhǎng)更是建議負(fù)責(zé)制訂Medicare保費(fèi)的機(jī)構(gòu)先別漲價(jià)，表示Medicare買不買單還不知道，等確定買單了咱再漲價(jià)也不遲。

等到Lecanemab這會(huì)兒，同樣是加速審批，但有了有效性數(shù)據(jù)撐腰，又變成另一波議員向Medicare施加壓力，要求支持支付。不過Medicare最后還是決定秉承自己立下的規(guī)矩，以生物標(biāo)記物為標(biāo)準(zhǔn)，加速審批上市的阿爾茲海默藥仍然限定支付范圍在臨床試驗(yàn)里，只有獲得FDA正式批準(zhǔn)后才撤除上述支付限制。

由于有明確的支付限制，Lecanemab獲得加速審批上市后，渤健/衛(wèi)材極為低調(diào)，一改Aducanumab獲批時(shí)要大干一場(chǎng)的豪氣，甚至直言在正式獲批前不會(huì)做商業(yè)擴(kuò)展努力。

不過，Aducanumab獲批時(shí)的豪情多少帶著心虛，想以造勢(shì)的方式壓過多方質(zhì)疑。此時(shí)“安靜”的背后其實(shí)是對(duì)Lecanemab的數(shù)據(jù)極有信心：既然正式獲批只是時(shí)間問題，而Medicare支付到時(shí)會(huì)迎刃而解，就不必冒險(xiǎn)去趟混水。畢竟阿爾茲海默病藥物巨大市場(chǎng)的另一面就是極有爭(zhēng)議的巨大支付負(fù)擔(dān)，藥企冒然施壓，不僅未必有啥用，還很容易被指責(zé)貪婪、試圖影響監(jiān)管獨(dú)立性。而且FDA預(yù)計(jì)的決定時(shí)間就是2023年7月，加速審批上市后半年不到，更不值得去節(jié)外生枝。

2023年6月9日，類似Aducanumab上市審核時(shí)的做法，F(xiàn)DA為L(zhǎng)ecanemab召集了外部專家聽證會(huì)。由于Lecanemab數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比Aducanumab清晰，該聽證會(huì)也就和當(dāng)年Aducanumab聽證會(huì)上劍拔弩張的態(tài)勢(shì)成了鮮明對(duì)比。最終，外部專家全票同意Lecanemab顯示了臨床有效性，為其上市掃清了最后的障礙。

如今Lecanemab獲得正式批準(zhǔn)，成了第一個(gè)獲得FDA正式批準(zhǔn)的阿爾茲海默病藥物。這意味著Medicare很快將開始為L(zhǎng)ecanemab買單。由于大量的阿爾茲海默病患者人群，Lecanemab等藥物一直被預(yù)計(jì)會(huì)是重磅藥物，很快我們也能看看這是否能成為現(xiàn)實(shí)，以及需要多久才能實(shí)現(xiàn)。

由于受阿爾茲海默病困擾的患者極多，很多人一方面對(duì)Lecanemab這類新藥充滿好奇，另一方面也會(huì)想這類藥物到底作用會(huì)怎么樣。

盡管對(duì)于多年來沒有突破的阿爾茲海默病新藥研發(fā)來說，Lecanemab展示出來的有效性是重大進(jìn)展，但在實(shí)際應(yīng)用上，對(duì)這類藥物還是要有理性的預(yù)期。

首先，只有少數(shù)阿爾茲海默病患者會(huì)適用lecanemab這類藥物。只有在存在β淀粉樣蛋白斑塊的早期（癥狀輕微）患者中，Lecanemab才能通過清除β淀粉樣蛋白斑塊來延緩疾病進(jìn)展。兩個(gè)前提缺一不可，有β樣淀粉蛋白斑塊，Lecanemab才能做到有的放矢；同時(shí)，只有在癥狀輕微階段使用才能有延緩病情惡化作用，失智癥已經(jīng)嚴(yán)重了，用此類藥物就沒太大意義。

其次，Lecanemab有不可忽視的副作用。β樣淀粉蛋白抗體藥是激活腦部的免疫細(xì)胞來清除斑塊，這種機(jī)理意味著容易在腦部引發(fā)炎癥，有導(dǎo)致一種叫ARIA的副作用。ARIA表現(xiàn)為腦部成像的異常，背后可能是出血或水腫，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致死亡。

再次，需要明確β樣淀粉蛋白斑塊的存在以及ARIA都意味著要有效、安全地使用Lecanemab，需要極為復(fù)雜的支持系統(tǒng)。其中最關(guān)鍵的就是能經(jīng)常獲得腦部醫(yī)學(xué)成像檢查的機(jī)會(huì)——既確定斑塊的存在，保證是適用人群，又來排查監(jiān)測(cè)ARIA，及時(shí)處理控制這類危險(xiǎn)的副作用。這對(duì)于很多患者以及很多地區(qū)來說并不現(xiàn)實(shí)。

上述因素也讓Lecanemab如今“真”上市后，實(shí)際商業(yè)擴(kuò)展能否順利存在一定的不確定性。

這些屬于科學(xué)因素，還有其它因素也會(huì)影響Lecanemab的未來。一個(gè)是全球支付方對(duì)這類藥物的認(rèn)可程度，目前看來美國由于Medicare已經(jīng)首肯，問題不大。但6月，歐洲的阿爾茲海默病專家組認(rèn)為L(zhǎng)ecanemab的有效性有限，不具備充分的價(jià)值。

美國一直是新藥支付最慷慨的市場(chǎng)，可如果連歐洲市場(chǎng)都不愿意支付，那Lecanemab的全球商業(yè)前景無疑會(huì)黯淡一些。美國市場(chǎng)足以支撐起Lecanemab的重磅新藥夢(mèng)，但如果“錢”途完全限于美國，加上前面提到的適用人群、安全性等不確定因素，商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)無疑在增加。

此外，Lecanemab在不遠(yuǎn)的將來還會(huì)迎來一個(gè)有力的競(jìng)爭(zhēng)者：另一個(gè)β樣淀粉蛋白抗體藥——禮來的Donanemab。5月初，禮來宣布Donanemab在三期臨床試驗(yàn)中也顯著延緩了阿爾茲海默病患者的疾病惡化。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，兩個(gè)藥物目前很難區(qū)分有效性差別，整體來說可能接近，都屬于在輕微癥狀患者中使用兩年，大概延緩半年疾病進(jìn)展。

Donanemab的優(yōu)勢(shì)是注射間隔更長(zhǎng)，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負(fù)擔(dān)更大，是顯著劣勢(shì)。但另一方面，ARIA在臨床試驗(yàn)中的比例，Donanemab要高一些，安全性問題上可能會(huì)處于劣勢(shì)。

兩大類ARIA，ARIA-E和ARIA-H。根據(jù)禮來公布的數(shù)據(jù)中，ARIA-E在Donanemab組的發(fā)生率是24%，有癥狀的ARIA-E是6.1%。而在Lecanemab的三期臨床試驗(yàn)中，ARIA-E發(fā)生率是12.6%，有癥狀2.8%。ARIA-H，Donanemab發(fā)生率是31.4%，而Lecanemab三期臨床試驗(yàn)里是17.3%。

如今Lecanemab正式上市，也獲得了針對(duì)Donanemab最寶貴的優(yōu)勢(shì)：時(shí)間。

Donanemab預(yù)計(jì)2023年上半年完成上市申請(qǐng)，幾乎不太可能在今年獲得正式批準(zhǔn)。Lecanemab能否把握住寶貴的“獨(dú)占”期，讓醫(yī)生、患者以及支付方都能認(rèn)同其價(jià)值，很可能會(huì)決定它能否壓制住Donanemab。

但另一方面，Donanemab的成功很可能也會(huì)“依賴”于Lecanemab。如果醫(yī)生、患者以及支付方中任何一方實(shí)際對(duì)Lecanemab不感冒，導(dǎo)致其商業(yè)擴(kuò)展困難，很難想象Donanemab上市后就會(huì)被認(rèn)可。

對(duì)于阿爾茲海默病藥物的未來來看，短期內(nèi)可能也就只有Lecanemab和Donanemab兩個(gè)藥物。整體來看，β樣淀粉蛋白抗體藥物可以一定程度上延緩疾病進(jìn)展，也就是具備有效性，但有效性不算高，適用人群也很有限。進(jìn)一步突破可能需要依賴不同機(jī)理的藥物，而非吊死在β樣淀粉蛋白這一棵樹上。

重復(fù)做一個(gè)β樣淀粉蛋白抗體去和這兩位先行者競(jìng)爭(zhēng)更是意義有限。畢竟這兩個(gè)已經(jīng)是很好的β樣淀粉蛋白抗體了，極為有效的清除β樣淀粉蛋白斑塊就是力證。改善的空間或許在于抗體這類大分子藥物穿過血腦屏障進(jìn)入大腦的效率極低，導(dǎo)致Lecanemab和Donanemab的使用劑量、頻率都極高，這既帶來了使用不便、更容易出現(xiàn)注射相關(guān)不良反應(yīng)，又讓生產(chǎn)成本高昂。如果在大分子藥物遞送上有突破，可以更有效穿過血腦屏障，那么或許能出現(xiàn)一個(gè)劑量更溫和，生產(chǎn)成本也大幅降低的β樣淀粉蛋白抗體。

Lecanemab劑量高達(dá)每千克體重10毫克，每?jī)芍茏⑸湟淮危瑢?duì)抗體藥來說屬于“海量”。如今美國定價(jià)約2.6萬美元一年，考慮到用藥量，不能算黑心，但阿爾茲海默病如此大的患者基數(shù)，這類藥物也只能適合少數(shù)支付更慷慨的市場(chǎng)的奢侈品。

以中國市場(chǎng)為例，這樣的高藥價(jià)對(duì)于一個(gè)患者基數(shù)極大的疾病來說，肯定難以接受。另一方面，這類藥物使用的復(fù)雜性——頻繁的注射、腦部成像監(jiān)測(cè)的要求，也意味著它們?nèi)狈Ρ匾A(chǔ)設(shè)施支持。

但作為近年來最為重大的一類新藥，其開拓全新的治療領(lǐng)域的過程，如何向醫(yī)療工作者、患者介紹普及這類藥物的作用，如何應(yīng)對(duì)較高的醫(yī)療基礎(chǔ)條件要求挑戰(zhàn)，都非常值得關(guān)注。

這也是為什么Lecanemab的“真”上市值得關(guān)注。

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士，長(zhǎng)期從事免疫學(xué)研究，目前在藥企從事新藥研發(fā)。本文首發(fā)于“一個(gè)生物狗的科普小園”微信公眾號(hào)，澎湃科技獲作者授權(quán)刊發(fā)。原標(biāo)題《開啟“真”上市之路：阿爾茲海默新藥lecanemab獲得FDA全面批準(zhǔn)》）