·美國目前至少有數(shù)百起針對默沙東順爾寧的賠償訴訟，仍處于早期階段。首次對外披露的訴訟證據(jù)顯示，默沙東在早期研究中明知該藥可能影響大腦，卻對監(jiān)管機(jī)構(gòu)淡化了其導(dǎo)致精神和神經(jīng)副作用的可能性。

上市已有25年的順爾寧（通用名：孟魯司特鈉；英文商品名：Singulair）是一款治療成人與兒童的哮喘與過敏性鼻炎的常用藥。它曾是跨國藥企默沙東（MRK.US）最暢銷的藥物之一，銷售額高達(dá)500億美元。

盡管尚未有充足證據(jù)表明服用順爾寧與自殺的關(guān)聯(lián)性，兩年前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）還是要求制藥商在藥物說明書中增加“黑框警告”，以提醒患者注意該藥有誘發(fā)自殺和其他神經(jīng)副作用的風(fēng)險。

但自認(rèn)受害的維權(quán)者們覺得為時已晚。早在該藥上市的頭幾年，這些不良反應(yīng)報告便已出現(xiàn)在互聯(lián)網(wǎng)論壇和FDA的預(yù)警監(jiān)測系統(tǒng)中。1998年至2014年間，F(xiàn)DA收到了超過4800份順爾寧的不良反應(yīng)報告，而截至2019年，F(xiàn)DA收到的服用順爾寧后自殺的報告有82起。

近日，據(jù)路透社調(diào)查報道，一位律師就順爾寧問題已向默沙東公司提起數(shù)百起訴訟。由于美國法院禁止個人對仿制藥企業(yè)提出藥物說明書中副作用警告相關(guān)訴訟，該律所還拒絕了數(shù)千名服用仿制藥的潛在“原告”客戶。

最新披露的訴訟證據(jù)表明，默沙東在早期研究中明知孟魯司特鈉可能會影響大腦，卻在向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交的材料中最大限度地淡化了該藥導(dǎo)致精神問題的可能性。監(jiān)管部門原本或許可以在副作用發(fā)生前更早地發(fā)出藥物使用限制或警告。

出于安全考慮，F(xiàn)DA從未批準(zhǔn)順爾寧的非處方銷售。在中國，順爾寧也是處方藥物。不過，澎湃科技記者通過互聯(lián)網(wǎng)藥店很方便地購買到了順爾寧（孟魯司特鈉咀嚼片），醫(yī)生面診并非必需。

值得注意的是，該藥在中國的說明書并未增加“黑框警告”。說明書中列舉了包括自殺在內(nèi)的精神和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等諸多上市后不良反應(yīng)報告，但引用的臨床研究合并分析結(jié)果排除了該藥與引發(fā)自殺的直接關(guān)聯(lián)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師殷勇向澎湃科技記者表示，有別于成人可能出現(xiàn)抑郁的不良反應(yīng)，小部分孩子在藥物使用后可能出現(xiàn)脾氣暴躁、興奮、泌尿、皮疹過敏等不良反應(yīng)，“根據(jù)臨床研究統(tǒng)計，孟魯司特鈉不良反應(yīng)的概率小于5%。如果很快停藥的話，不良反應(yīng)是不會持續(xù)的。”

順爾寧導(dǎo)致自殺行為的研究和證據(jù)不足

2007 年 8 月，紐約一名 15 歲男孩在首次服用順爾寧 17 天后自殺。 兩個月后，默沙東提議修改順爾寧的說明書，將“自殺想法和行為”列入上市后不良反應(yīng)報告，得到FDA同意。

不過，家長倡導(dǎo)團(tuán)體認(rèn)為，這一信息淹沒在30多種副作用中間，不足以警告這種嚴(yán)重風(fēng)險。他們很快發(fā)起了請愿，希望FDA對順爾寧增加“黑框警告”。

簡·吉爾平的兒子服用順爾寧治療哮喘時的照片。圖片來源：路透社

簡·吉爾平（Jan Gilpin）就是其中的一員。她發(fā)現(xiàn)，小兒子自3歲起服用順爾寧治療哮喘后，很快就變得孤僻、悶悶不樂，有時還會陷入一種奇怪的恍惚狀態(tài)，自言自語，甚至開始談?wù)撓胍ニ馈?/p>

但吉爾平從未懷疑這會和順爾寧有關(guān)。直到2007年她偶然在網(wǎng)上看到其他家長的留言，稱孩子在服藥期間出現(xiàn)社交焦慮，她才決定讓兒子停藥。隨后，她就注意到兒子恢復(fù)了笑容，開始蹦蹦跳跳地大笑。

“我沒有意識到我用這種藥毒害了他。”吉爾平流淚說道，雖然停藥后死亡的強(qiáng)迫性想法消失了，但兒子的焦慮情緒還是持續(xù)了很久。

在提議更改說明書三周后，默沙東公司向FDA申請，以非處方藥形式銷售順爾寧，用于治療有花粉癥的成年人。FDA同意考慮這一申請，但希望更多了解該藥物的自殺風(fēng)險。

2008年，F(xiàn)DA審查了該藥的精神影響和自殺風(fēng)險，建議默沙東“在動物和人類中進(jìn)行進(jìn)一步研究”，并建議考慮要求默沙東進(jìn)行一項(xiàng)觀察性研究。然而這一要求最終并未下達(dá)，部分原因是FDA認(rèn)為包括自殺念頭在內(nèi)的嚴(yán)重副作用“預(yù)計非常罕見”。

應(yīng)FDA的要求，默沙東公司于2009年重新分析了孟魯司特鈉的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并報告稱，一名18歲的試驗(yàn)參與者曾試圖自殺，一名12歲的兒童因抑郁癥和自殺的傾向而入院治療。在這兩起案件中，試驗(yàn)研究者都確定這些事件與孟魯司特鈉無關(guān)。

澎湃科技記者獲得的順爾寧（孟魯司特鈉咀嚼片）說明書顯示，在9929例服用孟魯司特鈉的患者和7780例服用安慰劑的患者中，一例有自殺意念的患者服用了該藥物，并且任何一組均未出現(xiàn)完成自殺、自殺企圖或針對自殺行為的預(yù)備行動。

此外，服用該藥物后，行為相關(guān)性不良事件（即與藥物、治療方法、物理活動等特定行為相關(guān)的不良事件或副作用，通常涉及精神和神經(jīng)系統(tǒng)方面的問題）的發(fā)生率較低。在11673例服用孟魯司特鈉的患者和8827例服用安慰劑的患者中，行為相關(guān)性不良事件的發(fā)生率分別為2.73%和2.27%，比值比為1.12，95%置信區(qū)間為【0.93; 1.36】。

也就是說，接受孟魯司特鈉治療的患者出現(xiàn)精神和神經(jīng)系統(tǒng)副作用的概率比安慰劑組高出12%，但該結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。

2011年，由于順爾寧導(dǎo)致自殺行為的證據(jù)不足，F(xiàn)DA拒絕了家長倡導(dǎo)團(tuán)體尋求順爾寧“黑框警告”的請愿。

時間一晃過去了三年。2014年，F(xiàn)DA召集了一個咨詢小組來考慮默沙東提供順爾寧非處方藥的申請。時任默沙東經(jīng)理的史蒂芬·比索內(nèi)特（Stephane Bissonnette）告訴FDA咨詢小組，試驗(yàn)中“自殺的情況相當(dāng)罕見”。

FDA分析了默沙東的數(shù)據(jù)并普遍同意其結(jié)論，盡管FDA同時承認(rèn)試驗(yàn)時間較短且并非旨在檢測神經(jīng)方面的影響。出于安全考慮，F(xiàn)DA小組建議拒絕以非處方藥的形式銷售順爾寧的請求。該小組還呼吁對其神經(jīng)系統(tǒng)副作用進(jìn)行新的研究，并且評估患者對順爾寧說明書的理解程度。

美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)教授兼FDA顧問委員會成員朱迪思·克萊默（Judith Kramer）也在2014年的會議上表示，關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)副作用的報告“確實(shí)應(yīng)該讓我們停下來，因?yàn)槠渲锌赡艽嬖谖覀儾焕斫獾臇|西”。

但FDA只遵循了一半的建議：即拒絕授權(quán)非處方銷售，但也拒絕下令進(jìn)行新的研究，主要原因是“可行性問題”。一位FDA的安全官員表示，F(xiàn)DA采取該措施的部分原因是神經(jīng)系統(tǒng)的副作用在當(dāng)時已經(jīng)是一個“已知的安全問題”。

被指在早期研究中淡化精神神經(jīng)副作用

轉(zhuǎn)機(jī)也在2014年浮現(xiàn)。這一年，細(xì)胞生物學(xué)家朱莉婭·馬夏林格（Julia Marschallinger）與同事對于順爾寧能否使老年癡呆患者受益產(chǎn)生興趣，因?yàn)樗麄冏⒁獾皆撍幍木窀弊饔脠蟾妫@意味著藥物能影響大腦。

他們重新分析了默沙東最初的動物研究時發(fā)現(xiàn)，服藥24小時后，孟魯司特鈉在動物體內(nèi)的幾乎所有部位都減少了，但大腦中的藥物濃度有所增加，并且超過了血液和肺部的含量。“大量孟魯司特鈉已在大腦分布，這與默沙東對藥物在大腦分布‘極少’的描述形成鮮明對比。”該獨(dú)立研究于2015年發(fā)表，馬夏林格團(tuán)隊在研究報告中寫道。

澎湃科技記者獲得的順爾寧說明書載明，“同位素標(biāo)記的孟魯司特鈉在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特鈉通過血腦屏障。而且在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。”

據(jù)路透社報道，順爾寧1998年在美國獲批上市時，最初的藥物說明書顯示，該藥在大腦中的分布是“最小的”，且沒有提到精神副作用。路透社獲得的美國聯(lián)邦文件顯示，在該藥申請上市時，F(xiàn)DA的分析師認(rèn)可在大腦中“只能找到微量”的藥物。FDA還表示，根據(jù)默沙東提供的數(shù)據(jù)，孟魯司特鈉在所有組織中的存在“隨著時間的推移而下降”。

“一旦出現(xiàn)心理健康問題的報告，F(xiàn)DA要求默沙東徹底調(diào)查孟魯司特鈉對大腦的影響是合乎邏輯的。FDA可以要求默沙東重復(fù)或以更長的時間進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，做到這一點(diǎn)并不難。”馬夏林格表示。

2019年，F(xiàn)DA召集了另一個咨詢小組，討論順爾寧的副作用是否值得“黑框警告”。在會議之前，F(xiàn)DA統(tǒng)計了自1998年以來82起與順爾寧有關(guān)的自殺事件，只有64份報告提供了年齡，其中，31起涉及19歲或以下的人。

次年3月，F(xiàn)DA宣布，在順爾寧及其仿制藥的說明書中增加“黑框警告”。FDA引用了馬夏林格團(tuán)隊的研究，并表示默沙東最初的動物研究“相當(dāng)有限，無法提供有關(guān)孟魯司特鈉水平和大腦活動的任何明確信息”。FDA還承認(rèn)，其審查員對藥物水平在所有器官中隨著時間推移而下降的描述“并未完全反映數(shù)據(jù)”。

不過，對于“大量”藥物存在于大腦的發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA認(rèn)為“該發(fā)現(xiàn)是一種主觀的描述，這不一定與其他情況下的‘極少’分布情況對立”。FDA還指出，該研究雖然證明孟魯司特鈉在大腦中分布，但并沒有指出該藥物對大腦具體的傷害。

而最新針對默沙東的訴訟還引用了默沙東孟魯司特鈉1996年的原始專利，默沙東列舉了該藥物除哮喘和過敏之外的其他潛在應(yīng)用，例如治療“腦血管痙攣”（一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病）。這被作為默沙東了解該藥物對大腦潛在影響的證據(jù)。

默沙東的早期廣告也被指存在誤導(dǎo)性。在一則雜志廣告中，有一個快樂的孩子倒掛在樹上，廣告文案顯示，哮喘兒童現(xiàn)在可以更輕松地呼吸，副作用“通常輕微”和“類似于糖丸”。

吉爾平手持兒子服用的順爾寧藥物。圖片來源：路透社

保護(hù)藥企的美國法律

就在FDA召集兩次咨詢小組討論的間隔，美國患者服用順爾寧或其仿制藥后自殺的事件仍時有發(fā)生。2017年，一位來自美國弗吉尼亞州的22歲健康男子尼古拉斯·英格蘭（Nicholas England）在服用順爾寧仿制藥后不到兩周便自殺。尼古拉斯的父母均表示兒子沒有心理健康問題的病史，隨后他們立即著手對默沙東進(jìn)行訴訟。

然而，法律顧問告訴他們無法立案。根據(jù)美國最高法院此前的兩項(xiàng)裁定，禁止根據(jù)州法律對仿制藥企業(yè)提出說明書副作用警告的訴訟。

路透社指出，擋在他們面前的是美國藥企最有效的保護(hù)盾之一：美國憲法第六條“至上條款”（Supremacy Clause）所確立的優(yōu)先原則（Preemption Doctrine），即當(dāng)法律發(fā)生沖突時，聯(lián)邦法律優(yōu)先于州法規(guī)。這也意味著FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的解釋權(quán)高于維護(hù)消費(fèi)者權(quán)益的州法規(guī)，而制藥企業(yè)可以通過聯(lián)邦法律取代州法律的漏洞快速避免討論原告指控的實(shí)質(zhì)內(nèi)容，從而獲得程序上的勝利。

“失去孩子本身就很難受，”尼古拉斯的母親詹妮弗·英格蘭（Jennifer England）表示。“這個法律漏洞的存在是一件非常令人沮喪的事情。我只是弗吉尼亞州西南部的一個小人物，這個漏洞卻可以保護(hù)那些我們小人物難以對抗的大公司。”

尼古拉斯·英格蘭服用順爾寧仿制藥治療季節(jié)性過敏后開槍自殺。圖片來源：路透社

制藥業(yè)訴訟專家表示，品牌藥（由制藥公司以特定名稱或商標(biāo)銷售并受專利保護(hù)的藥物）的企業(yè)仍然可以被起訴，但法律的優(yōu)先原則可能會使原告更難獲勝，“因?yàn)樵姹仨氉C明該公司未能向聯(lián)邦監(jiān)管機(jī)構(gòu)披露產(chǎn)品的安全信息，而這些信息可能會在副作用發(fā)生之前引發(fā)新的政府限制或警告。”

2012年，默沙東的孟魯司特鈉專利到期，至今各大仿制藥制造商已銷售了數(shù)百萬張孟魯司特鈉的處方。FDA表示，每年服用該藥物的患者人數(shù)從每年約700萬攀升至超過900萬，在部分年份中，這些患者里近一半的年齡為16歲或以下。目前在中國也有31家藥企推出了仿制藥產(chǎn)品。由于利潤直線下降，2020年默沙東將順爾寧剝離給了分拆獨(dú)立的公司歐加隆。

FDA 2020年增加的“黑框警告”鼓勵了一些患者起訴默沙東，這些訴訟大多數(shù)仍處于早期階段，但默沙東憑借“優(yōu)先原則”已在抗辯中獲得了一些成功。

例如，在威斯康星州，一位母親于 2020 年起訴默沙東公司，聲稱順爾寧導(dǎo)致她的兒子因嚴(yán)重抑郁癥而被接受住院治療。他從2010年起使用順爾寧，2012年后改用仿制藥。

默沙東公司辯稱，原告無法證明FDA在2012年之前會對順爾寧批準(zhǔn)更強(qiáng)烈的警告。默沙東還提及FDA 在2011年拒絕過家長倡導(dǎo)團(tuán)體增加“黑框警告”的請愿書。

一名法官同意，裁定“本案中的相關(guān)聯(lián)邦和州法律不可調(diào)和地沖突”。他幾乎駁回了訴訟中的所有索賠，然后這位母親放棄了索賠。

2019年，F(xiàn)DA工作人員曾表示，F(xiàn)DA有權(quán)要求默沙東針對順爾寧的精神和神經(jīng)系統(tǒng)副作用進(jìn)行新的研究，但隨著專利過期和利潤直線下降，默沙東幾乎沒有動力開展昂貴的臨床研究。相反，該公司可能會選擇將順爾寧撤出市場。

這一猜測并未發(fā)生。事實(shí)上，一款藥物從安全性屢遭質(zhì)疑到撤市，絕非輕易之事。6月27日，美國藥企Gemini Laboratories用于治療骨質(zhì)疏松等疾病的合成代謝類固醇Oxandrin（通用名：氧雄龍），在上市60年后，F(xiàn)DA剛剛宣布出于安全考慮撤回對其及四款仿制藥的批準(zhǔn)。這距離該藥首次受到FDA專家委員會質(zhì)疑功效也已經(jīng)過去了40年。據(jù)報道，去年12月，Gemini Laboratories主動要求撤回Oxandrin，并且放棄了舉行聽證會的機(jī)會。

一項(xiàng)2014年發(fā)表的隨訪16年的研究表明，在美國1992年通過《處方藥使用者付費(fèi)法案》（旨在加速藥物申請上市審評審批）之后上市的藥物中，26.7%收到新的“黑框警告”或者撤市，而法案通過前的相應(yīng)比例是21.2%。

制藥訴訟史上也不乏天價賠償?shù)南壤?007年，默沙東同意支付超過46億美元的和解費(fèi)用，以解決約3萬起消炎止痛藥萬絡(luò)（Vioxx）訴訟案件，其被指控隱瞞已知長期服用萬絡(luò)可能增加心血管疾病風(fēng)險并規(guī)避監(jiān)管；

2012年，跨國藥企葛蘭素史克就非法推廣及銷售藥物等3項(xiàng)指控認(rèn)罪，并同意支付30億美元和解，涉及未充分披露抗抑郁藥帕羅西汀（Seroxat）在兒童和青少年中使用時增加自殺風(fēng)險，虛假宣傳和夸大抗抑郁和戒煙藥物安非他酮（Wellbutrin）的療效，以及在推廣過程中隱瞞暢銷糖尿病藥安糖健（Avandia）可能引起心血管風(fēng)險。

理性看待藥物不良反應(yīng)風(fēng)險

中國哮喘患病人群基數(shù)大，用藥需求也十分龐大，但哮喘規(guī)范化診療與管理較為不足。2019年《柳葉刀》的一項(xiàng)研究顯示，我國20歲及以上人群哮喘患病率4.2%，患病人數(shù)達(dá)到4570萬，而高達(dá)71.2%的哮喘患者此前未得到過醫(yī)生的明確診斷，只有5.6%的患者接受了規(guī)范的吸入糖皮質(zhì)激素治療。

順爾寧于1999年在中國獲批上市，目前在國內(nèi)仍是治療哮喘和過敏性鼻炎的常用處方藥。近年來，越來越多網(wǎng)友在生活方式社交平臺“小紅書”反映其帶來的暴躁、睡眠不安穩(wěn)等副作用，也有一些網(wǎng)友指出孩子服用后并無副作用。

吉林長春的趙女士曾是三甲醫(yī)院的護(hù)士，孩子是確診兩年半的哮喘患者，根源為過敏，且孩子的父母均有過敏史。趙女士先后去了四所三甲醫(yī)院，醫(yī)生都開了孟魯司特鈉，但趙女士一直沒讓孩子吃。直到病程發(fā)展已有兩年，趙女士才考慮讓孩子服用孟魯司特鈉。

今年3月至5月，孩子開始間斷性服用孟魯司特鈉咀嚼片，而趙女士在6月初開始發(fā)現(xiàn)孩子擠鼻子的動作。“醫(yī)生雖然在開藥時沒有告訴副作用的細(xì)節(jié)，但我知道服用孟魯司特鈉可能會產(chǎn)生抽動癥的癥狀，并且說明書也有明確提到神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。”

“我一開始相信說明書，認(rèn)為副作用是小概率事件。但兩個半月后發(fā)現(xiàn)孩子有抽動癥的癥狀。”趙女士還了解到，生活中許多朋友服用孟魯司特鈉后確診了抽動癥。“目前治療哮喘方面沒有同類型的藥，所以沒有替代孟魯司特鈉的產(chǎn)品。別的哮喘藥大多是糖皮質(zhì)激素類，也沒有像孟魯司特鈉這樣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)副作用的問題。”

湖南長沙的曹女士也在嘗試許多中西藥無果后，將希望暫時寄托在孟魯司特鈉上。曹女士的孩子是確診過敏性咳嗽、變異性哮喘兩年的患者。曹女士了解到孩子身邊一位過敏性咳嗽的同學(xué)嘗試孟魯司特鈉后效果不錯，便下定決心讓孩子使用這款藥。

曹女士提到，服用孟魯司特鈉咀嚼片的前兩天孩子還好好的，但到了第三天晚上孩子說耳朵痛，2個小時后孩子昏昏沉沉地睡了，半夜兩點(diǎn)起來又哭又鬧、又踢又打、狂躁不安。曹女士意識到，這可能是藥物的副作用。“之后孩子再也沒有服用孟魯司特鈉了。我們現(xiàn)在都沒敢讓孩子吃西藥，因?yàn)橛辛四退幮裕瑳]效果了。”

曹女士隨后去了其他的醫(yī)院，醫(yī)生同樣開了孟魯司特鈉，但曹女士因副作用而拒絕讓孩子服用。“之前去醫(yī)院開藥的時候，醫(yī)生都沒說過副作用的事情。孩子吃了藥后，我才發(fā)現(xiàn)有副作用。如果醫(yī)生提前說了的話，我就不會讓孩子吃孟魯司特鈉了。”

澎湃科技記者注意到，順爾寧說明書幾經(jīng)修訂，列舉了大量精神和神經(jīng)系統(tǒng)副作用。在精神系統(tǒng)紊亂方面，副作用包括攻擊性行為或敵對性的興奮、焦慮、抑郁、方向知覺喪失、注意力不集中、夜夢異常、口吃（結(jié)巴）、幻覺、失眠、記憶損傷、強(qiáng)迫癥狀、精神運(yùn)動過激（包括易激惹、煩躁不安和震顫）、夢游、自殺的想法和行為（自殺）、抽搐。而在神經(jīng)系統(tǒng)紊亂方面，副作用包括眩暈、嗜睡、感覺異常或觸覺減退以及十分罕見的癲癇發(fā)作。

尼古拉斯·英格蘭在自殺前，一天服用12粒順爾寧仿制藥。圖片來源：路透社

面對孟魯司特鈉在美國增加的“黑框警告”以及潛在副作用，患者應(yīng)該如何理性看待？

殷勇向澎湃科技記者指出，網(wǎng)上對于孟魯司特鈉不良反應(yīng)的擴(kuò)大主要是基于2020年FDA的黑框警告，但“孟魯司特鈉自殺、抑郁的現(xiàn)象主要是針對成人，很多家長對此不了解，會把成人的情況復(fù)制到孩子身上。”

殷勇介紹，成人與兒童在孟魯司特鈉的服用方式上有所不同，“成人主要是咀嚼片，而兒童是顆粒。”他強(qiáng)調(diào)，孟魯司特鈉導(dǎo)致兒童抑郁的病例特別少，兒童的大部分癥狀都是暴躁、興奮或者情緒失落。“目前孟魯司特鈉在臨床應(yīng)用上比較廣泛，因?yàn)楦弊饔帽容^輕，停藥后很快會消失。如果兒童有不良反應(yīng)，可能和父母、家族在精神方面的遺傳病史有關(guān)，比如抑郁、焦慮，有時也和個人體質(zhì)相關(guān)。”

針對患兒家長提出的抽動癥問題，殷勇解釋道，“抽動癥是兒童神經(jīng)系統(tǒng)上的疾病，既有過敏性疾病，又有本身存在的神經(jīng)疾病，這與孟魯司特鈉沒有必然關(guān)系。每個人的體質(zhì)不同，并且臨床情況比較復(fù)雜，不是單一的因果關(guān)系，因此開藥的時候需要問專科醫(yī)生。”

“只要不良反應(yīng)可控、比例低，停藥后副作用很快就會消失。”殷勇表示，不可能所有的藥都沒有不良反應(yīng)，患者無需過度擔(dān)心。