·美國目前至少有數百起針對默沙東順爾寧的賠償訴訟，仍處于早期階段。首次對外披露的訴訟證據顯示，默沙東在早期研究中明知該藥可能影響大腦，卻對監管機構淡化了其導致精神和神經副作用的可能性。

上市已有25年的順爾寧（通用名：孟魯司特鈉；英文商品名：Singulair）是一款治療成人與兒童的哮喘與過敏性鼻炎的常用藥。它曾是跨國藥企默沙東（MRK.US）最暢銷的藥物之一，銷售額高達500億美元。

盡管尚未有充足證據表明服用順爾寧與自殺的關聯性，兩年前，美國食品藥品監督管理局（FDA）還是要求制藥商在藥物說明書中增加“黑框警告”，以提醒患者注意該藥有誘發自殺和其他神經副作用的風險。

但自認受害的維權者們覺得為時已晚。早在該藥上市的頭幾年，這些不良反應報告便已出現在互聯網論壇和FDA的預警監測系統中。1998年至2014年間，FDA收到了超過4800份順爾寧的不良反應報告，而截至2019年，FDA收到的服用順爾寧后自殺的報告有82起。

近日，據路透社調查報道，一位律師就順爾寧問題已向默沙東公司提起數百起訴訟。由于美國法院禁止個人對仿制藥企業提出藥物說明書中副作用警告相關訴訟，該律所還拒絕了數千名服用仿制藥的潛在“原告”客戶。

最新披露的訴訟證據表明，默沙東在早期研究中明知孟魯司特鈉可能會影響大腦，卻在向監管機構提交的材料中最大限度地淡化了該藥導致精神問題的可能性。監管部門原本或許可以在副作用發生前更早地發出藥物使用限制或警告。

出于安全考慮，FDA從未批準順爾寧的非處方銷售。在中國，順爾寧也是處方藥物。不過，澎湃科技記者通過互聯網藥店很方便地購買到了順爾寧（孟魯司特鈉咀嚼片），醫生面診并非必需。

值得注意的是，該藥在中國的說明書并未增加“黑框警告”。說明書中列舉了包括自殺在內的精神和神經系統紊亂等諸多上市后不良反應報告，但引用的臨床研究合并分析結果排除了該藥與引發自殺的直接關聯。

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心呼吸內科主任醫師殷勇向澎湃科技記者表示，有別于成人可能出現抑郁的不良反應，小部分孩子在藥物使用后可能出現脾氣暴躁、興奮、泌尿、皮疹過敏等不良反應，“根據臨床研究統計，孟魯司特鈉不良反應的概率小于5%。如果很快停藥的話，不良反應是不會持續的。”

順爾寧導致自殺行為的研究和證據不足

2007 年 8 月，紐約一名 15 歲男孩在首次服用順爾寧 17 天后自殺。 兩個月后，默沙東提議修改順爾寧的說明書，將“自殺想法和行為”列入上市后不良反應報告，得到FDA同意。

不過，家長倡導團體認為，這一信息淹沒在30多種副作用中間，不足以警告這種嚴重風險。他們很快發起了請愿，希望FDA對順爾寧增加“黑框警告”。

簡·吉爾平的兒子服用順爾寧治療哮喘時的照片。圖片來源：路透社

簡·吉爾平（Jan Gilpin）就是其中的一員。她發現，小兒子自3歲起服用順爾寧治療哮喘后，很快就變得孤僻、悶悶不樂，有時還會陷入一種奇怪的恍惚狀態，自言自語，甚至開始談論想要去死。

但吉爾平從未懷疑這會和順爾寧有關。直到2007年她偶然在網上看到其他家長的留言，稱孩子在服藥期間出現社交焦慮，她才決定讓兒子停藥。隨后，她就注意到兒子恢復了笑容，開始蹦蹦跳跳地大笑。

“我沒有意識到我用這種藥毒害了他。”吉爾平流淚說道，雖然停藥后死亡的強迫性想法消失了，但兒子的焦慮情緒還是持續了很久。

在提議更改說明書三周后，默沙東公司向FDA申請，以非處方藥形式銷售順爾寧，用于治療有花粉癥的成年人。FDA同意考慮這一申請，但希望更多了解該藥物的自殺風險。

2008年，FDA審查了該藥的精神影響和自殺風險，建議默沙東“在動物和人類中進行進一步研究”，并建議考慮要求默沙東進行一項觀察性研究。然而這一要求最終并未下達，部分原因是FDA認為包括自殺念頭在內的嚴重副作用“預計非常罕見”。

應FDA的要求，默沙東公司于2009年重新分析了孟魯司特鈉的臨床試驗數據，并報告稱，一名18歲的試驗參與者曾試圖自殺，一名12歲的兒童因抑郁癥和自殺的傾向而入院治療。在這兩起案件中，試驗研究者都確定這些事件與孟魯司特鈉無關。

澎湃科技記者獲得的順爾寧（孟魯司特鈉咀嚼片）說明書顯示，在9929例服用孟魯司特鈉的患者和7780例服用安慰劑的患者中，一例有自殺意念的患者服用了該藥物，并且任何一組均未出現完成自殺、自殺企圖或針對自殺行為的預備行動。

此外，服用該藥物后，行為相關性不良事件（即與藥物、治療方法、物理活動等特定行為相關的不良事件或副作用，通常涉及精神和神經系統方面的問題）的發生率較低。在11673例服用孟魯司特鈉的患者和8827例服用安慰劑的患者中，行為相關性不良事件的發生率分別為2.73%和2.27%，比值比為1.12，95%置信區間為【0.93; 1.36】。

也就是說，接受孟魯司特鈉治療的患者出現精神和神經系統副作用的概率比安慰劑組高出12%，但該結果不具有統計學上的顯著差異。

2011年，由于順爾寧導致自殺行為的證據不足，FDA拒絕了家長倡導團體尋求順爾寧“黑框警告”的請愿。

時間一晃過去了三年。2014年，FDA召集了一個咨詢小組來考慮默沙東提供順爾寧非處方藥的申請。時任默沙東經理的史蒂芬·比索內特（Stephane Bissonnette）告訴FDA咨詢小組，試驗中“自殺的情況相當罕見”。

FDA分析了默沙東的數據并普遍同意其結論，盡管FDA同時承認試驗時間較短且并非旨在檢測神經方面的影響。出于安全考慮，FDA小組建議拒絕以非處方藥的形式銷售順爾寧的請求。該小組還呼吁對其神經系統副作用進行新的研究，并且評估患者對順爾寧說明書的理解程度。

美國杜克大學醫學教授兼FDA顧問委員會成員朱迪思·克萊默（Judith Kramer）也在2014年的會議上表示，關于神經系統副作用的報告“確實應該讓我們停下來，因為其中可能存在我們不理解的東西”。

但FDA只遵循了一半的建議：即拒絕授權非處方銷售，但也拒絕下令進行新的研究，主要原因是“可行性問題”。一位FDA的安全官員表示，FDA采取該措施的部分原因是神經系統的副作用在當時已經是一個“已知的安全問題”。

被指在早期研究中淡化精神神經副作用

轉機也在2014年浮現。這一年，細胞生物學家朱莉婭·馬夏林格（Julia Marschallinger）與同事對于順爾寧能否使老年癡呆患者受益產生興趣，因為他們注意到該藥的精神副作用報告，這意味著藥物能影響大腦。

他們重新分析了默沙東最初的動物研究時發現，服藥24小時后，孟魯司特鈉在動物體內的幾乎所有部位都減少了，但大腦中的藥物濃度有所增加，并且超過了血液和肺部的含量。“大量孟魯司特鈉已在大腦分布，這與默沙東對藥物在大腦分布‘極少’的描述形成鮮明對比。”該獨立研究于2015年發表，馬夏林格團隊在研究報告中寫道。

澎湃科技記者獲得的順爾寧說明書載明，“同位素標記的孟魯司特鈉在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特鈉通過血腦屏障。而且在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標記物量也極少。”

據路透社報道，順爾寧1998年在美國獲批上市時，最初的藥物說明書顯示，該藥在大腦中的分布是“最小的”，且沒有提到精神副作用。路透社獲得的美國聯邦文件顯示，在該藥申請上市時，FDA的分析師認可在大腦中“只能找到微量”的藥物。FDA還表示，根據默沙東提供的數據，孟魯司特鈉在所有組織中的存在“隨著時間的推移而下降”。

“一旦出現心理健康問題的報告，FDA要求默沙東徹底調查孟魯司特鈉對大腦的影響是合乎邏輯的。FDA可以要求默沙東重復或以更長的時間進行該實驗，做到這一點并不難。”馬夏林格表示。

2019年，FDA召集了另一個咨詢小組，討論順爾寧的副作用是否值得“黑框警告”。在會議之前，FDA統計了自1998年以來82起與順爾寧有關的自殺事件，只有64份報告提供了年齡，其中，31起涉及19歲或以下的人。

次年3月，FDA宣布，在順爾寧及其仿制藥的說明書中增加“黑框警告”。FDA引用了馬夏林格團隊的研究，并表示默沙東最初的動物研究“相當有限，無法提供有關孟魯司特鈉水平和大腦活動的任何明確信息”。FDA還承認，其審查員對藥物水平在所有器官中隨著時間推移而下降的描述“并未完全反映數據”。

不過，對于“大量”藥物存在于大腦的發現，FDA認為“該發現是一種主觀的描述，這不一定與其他情況下的‘極少’分布情況對立”。FDA還指出，該研究雖然證明孟魯司特鈉在大腦中分布，但并沒有指出該藥物對大腦具體的傷害。

而最新針對默沙東的訴訟還引用了默沙東孟魯司特鈉1996年的原始專利，默沙東列舉了該藥物除哮喘和過敏之外的其他潛在應用，例如治療“腦血管痙攣”（一種神經系統疾病）。這被作為默沙東了解該藥物對大腦潛在影響的證據。

默沙東的早期廣告也被指存在誤導性。在一則雜志廣告中，有一個快樂的孩子倒掛在樹上，廣告文案顯示，哮喘兒童現在可以更輕松地呼吸，副作用“通常輕微”和“類似于糖丸”。

吉爾平手持兒子服用的順爾寧藥物。圖片來源：路透社

保護藥企的美國法律

就在FDA召集兩次咨詢小組討論的間隔，美國患者服用順爾寧或其仿制藥后自殺的事件仍時有發生。2017年，一位來自美國弗吉尼亞州的22歲健康男子尼古拉斯·英格蘭（Nicholas England）在服用順爾寧仿制藥后不到兩周便自殺。尼古拉斯的父母均表示兒子沒有心理健康問題的病史，隨后他們立即著手對默沙東進行訴訟。

然而，法律顧問告訴他們無法立案。根據美國最高法院此前的兩項裁定，禁止根據州法律對仿制藥企業提出說明書副作用警告的訴訟。

路透社指出，擋在他們面前的是美國藥企最有效的保護盾之一：美國憲法第六條“至上條款”（Supremacy Clause）所確立的優先原則（Preemption Doctrine），即當法律發生沖突時，聯邦法律優先于州法規。這也意味著FDA等監管機構的解釋權高于維護消費者權益的州法規，而制藥企業可以通過聯邦法律取代州法律的漏洞快速避免討論原告指控的實質內容，從而獲得程序上的勝利。

“失去孩子本身就很難受，”尼古拉斯的母親詹妮弗·英格蘭（Jennifer England）表示。“這個法律漏洞的存在是一件非常令人沮喪的事情。我只是弗吉尼亞州西南部的一個小人物，這個漏洞卻可以保護那些我們小人物難以對抗的大公司。”

尼古拉斯·英格蘭服用順爾寧仿制藥治療季節性過敏后開槍自殺。圖片來源：路透社

制藥業訴訟專家表示，品牌藥（由制藥公司以特定名稱或商標銷售并受專利保護的藥物）的企業仍然可以被起訴，但法律的優先原則可能會使原告更難獲勝，“因為原告必須證明該公司未能向聯邦監管機構披露產品的安全信息，而這些信息可能會在副作用發生之前引發新的政府限制或警告。”

2012年，默沙東的孟魯司特鈉專利到期，至今各大仿制藥制造商已銷售了數百萬張孟魯司特鈉的處方。FDA表示，每年服用該藥物的患者人數從每年約700萬攀升至超過900萬，在部分年份中，這些患者里近一半的年齡為16歲或以下。目前在中國也有31家藥企推出了仿制藥產品。由于利潤直線下降，2020年默沙東將順爾寧剝離給了分拆獨立的公司歐加隆。

FDA 2020年增加的“黑框警告”鼓勵了一些患者起訴默沙東，這些訴訟大多數仍處于早期階段，但默沙東憑借“優先原則”已在抗辯中獲得了一些成功。

例如，在威斯康星州，一位母親于 2020 年起訴默沙東公司，聲稱順爾寧導致她的兒子因嚴重抑郁癥而被接受住院治療。他從2010年起使用順爾寧，2012年后改用仿制藥。

默沙東公司辯稱，原告無法證明FDA在2012年之前會對順爾寧批準更強烈的警告。默沙東還提及FDA 在2011年拒絕過家長倡導團體增加“黑框警告”的請愿書。

一名法官同意，裁定“本案中的相關聯邦和州法律不可調和地沖突”。他幾乎駁回了訴訟中的所有索賠，然后這位母親放棄了索賠。

2019年，FDA工作人員曾表示，FDA有權要求默沙東針對順爾寧的精神和神經系統副作用進行新的研究，但隨著專利過期和利潤直線下降，默沙東幾乎沒有動力開展昂貴的臨床研究。相反，該公司可能會選擇將順爾寧撤出市場。

這一猜測并未發生。事實上，一款藥物從安全性屢遭質疑到撤市，絕非輕易之事。6月27日，美國藥企Gemini Laboratories用于治療骨質疏松等疾病的合成代謝類固醇Oxandrin（通用名：氧雄龍），在上市60年后，FDA剛剛宣布出于安全考慮撤回對其及四款仿制藥的批準。這距離該藥首次受到FDA專家委員會質疑功效也已經過去了40年。據報道，去年12月，Gemini Laboratories主動要求撤回Oxandrin，并且放棄了舉行聽證會的機會。

一項2014年發表的隨訪16年的研究表明，在美國1992年通過《處方藥使用者付費法案》（旨在加速藥物申請上市審評審批）之后上市的藥物中，26.7%收到新的“黑框警告”或者撤市，而法案通過前的相應比例是21.2%。

制藥訴訟史上也不乏天價賠償的先例。2007年，默沙東同意支付超過46億美元的和解費用，以解決約3萬起消炎止痛藥萬絡（Vioxx）訴訟案件，其被指控隱瞞已知長期服用萬絡可能增加心血管疾病風險并規避監管；

2012年，跨國藥企葛蘭素史克就非法推廣及銷售藥物等3項指控認罪，并同意支付30億美元和解，涉及未充分披露抗抑郁藥帕羅西汀（Seroxat）在兒童和青少年中使用時增加自殺風險，虛假宣傳和夸大抗抑郁和戒煙藥物安非他酮（Wellbutrin）的療效，以及在推廣過程中隱瞞暢銷糖尿病藥安糖健（Avandia）可能引起心血管風險。

理性看待藥物不良反應風險

中國哮喘患病人群基數大，用藥需求也十分龐大，但哮喘規范化診療與管理較為不足。2019年《柳葉刀》的一項研究顯示，我國20歲及以上人群哮喘患病率4.2%，患病人數達到4570萬，而高達71.2%的哮喘患者此前未得到過醫生的明確診斷，只有5.6%的患者接受了規范的吸入糖皮質激素治療。

順爾寧于1999年在中國獲批上市，目前在國內仍是治療哮喘和過敏性鼻炎的常用處方藥。近年來，越來越多網友在生活方式社交平臺“小紅書”反映其帶來的暴躁、睡眠不安穩等副作用，也有一些網友指出孩子服用后并無副作用。

吉林長春的趙女士曾是三甲醫院的護士，孩子是確診兩年半的哮喘患者，根源為過敏，且孩子的父母均有過敏史。趙女士先后去了四所三甲醫院，醫生都開了孟魯司特鈉，但趙女士一直沒讓孩子吃。直到病程發展已有兩年，趙女士才考慮讓孩子服用孟魯司特鈉。

今年3月至5月，孩子開始間斷性服用孟魯司特鈉咀嚼片，而趙女士在6月初開始發現孩子擠鼻子的動作。“醫生雖然在開藥時沒有告訴副作用的細節，但我知道服用孟魯司特鈉可能會產生抽動癥的癥狀，并且說明書也有明確提到神經系統的副作用。”

“我一開始相信說明書，認為副作用是小概率事件。但兩個半月后發現孩子有抽動癥的癥狀。”趙女士還了解到，生活中許多朋友服用孟魯司特鈉后確診了抽動癥。“目前治療哮喘方面沒有同類型的藥，所以沒有替代孟魯司特鈉的產品。別的哮喘藥大多是糖皮質激素類，也沒有像孟魯司特鈉這樣導致神經系統副作用的問題。”

湖南長沙的曹女士也在嘗試許多中西藥無果后，將希望暫時寄托在孟魯司特鈉上。曹女士的孩子是確診過敏性咳嗽、變異性哮喘兩年的患者。曹女士了解到孩子身邊一位過敏性咳嗽的同學嘗試孟魯司特鈉后效果不錯，便下定決心讓孩子使用這款藥。

曹女士提到，服用孟魯司特鈉咀嚼片的前兩天孩子還好好的，但到了第三天晚上孩子說耳朵痛，2個小時后孩子昏昏沉沉地睡了，半夜兩點起來又哭又鬧、又踢又打、狂躁不安。曹女士意識到，這可能是藥物的副作用。“之后孩子再也沒有服用孟魯司特鈉了。我們現在都沒敢讓孩子吃西藥，因為有了耐藥性，沒效果了。”

曹女士隨后去了其他的醫院，醫生同樣開了孟魯司特鈉，但曹女士因副作用而拒絕讓孩子服用。“之前去醫院開藥的時候，醫生都沒說過副作用的事情。孩子吃了藥后，我才發現有副作用。如果醫生提前說了的話，我就不會讓孩子吃孟魯司特鈉了。”

澎湃科技記者注意到，順爾寧說明書幾經修訂，列舉了大量精神和神經系統副作用。在精神系統紊亂方面，副作用包括攻擊性行為或敵對性的興奮、焦慮、抑郁、方向知覺喪失、注意力不集中、夜夢異常、口吃（結巴）、幻覺、失眠、記憶損傷、強迫癥狀、精神運動過激（包括易激惹、煩躁不安和震顫）、夢游、自殺的想法和行為（自殺）、抽搐。而在神經系統紊亂方面，副作用包括眩暈、嗜睡、感覺異常或觸覺減退以及十分罕見的癲癇發作。

尼古拉斯·英格蘭在自殺前，一天服用12粒順爾寧仿制藥。圖片來源：路透社

面對孟魯司特鈉在美國增加的“黑框警告”以及潛在副作用，患者應該如何理性看待？

殷勇向澎湃科技記者指出，網上對于孟魯司特鈉不良反應的擴大主要是基于2020年FDA的黑框警告，但“孟魯司特鈉自殺、抑郁的現象主要是針對成人，很多家長對此不了解，會把成人的情況復制到孩子身上。”

殷勇介紹，成人與兒童在孟魯司特鈉的服用方式上有所不同，“成人主要是咀嚼片，而兒童是顆粒。”他強調，孟魯司特鈉導致兒童抑郁的病例特別少，兒童的大部分癥狀都是暴躁、興奮或者情緒失落。“目前孟魯司特鈉在臨床應用上比較廣泛，因為副作用比較輕，停藥后很快會消失。如果兒童有不良反應，可能和父母、家族在精神方面的遺傳病史有關，比如抑郁、焦慮，有時也和個人體質相關。”

針對患兒家長提出的抽動癥問題，殷勇解釋道，“抽動癥是兒童神經系統上的疾病，既有過敏性疾病，又有本身存在的神經疾病，這與孟魯司特鈉沒有必然關系。每個人的體質不同，并且臨床情況比較復雜，不是單一的因果關系，因此開藥的時候需要問專科醫生。”

“只要不良反應可控、比例低，停藥后副作用很快就會消失。”殷勇表示，不可能所有的藥都沒有不良反應，患者無需過度擔心。