布洛芬，在新冠大流行期間，成為了很多人心中的退燒止痛神藥。

它一般用于退燒和緩解由多種情況引起的疼痛，例如頭痛、牙痛、痛經(jīng)、肌肉酸痛或關(guān)節(jié)炎。

但是它的作用很可能“因人而異”。2020年發(fā)表于《Scientific Reports》上的一篇文章研究了布洛芬對小鼠肝臟的影響，發(fā)現(xiàn)布洛芬對雄性和雌性的影響不同。

不僅如此，現(xiàn)有一些研究表明，這款藥對男性的鎮(zhèn)痛效果比對女性更強。據(jù)《Brian》雜志的研究，能產(chǎn)生持續(xù)性痛感的男女背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元之間是有差異的。

然而，很多止痛藥物都是在雄性動物的臨床試驗結(jié)果上才制造出來的，這或許可以解釋為什么部分止痛藥對女性的持續(xù)性疼痛作用不大。

用藥過程和效果，可能存在性別差異

疼痛的生理學(xué)差異只是男女眾多差異中的一種。目前，有許多的案例表明，男性和女性可能在特定藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特征上有所不同。例如，攝入等量精神類藥物地西泮，女性身體中藥物的分布體積會更大。同樣是精神類藥物的氯氮平，在女性體內(nèi)與血漿蛋白的結(jié)合率則顯著高于男性。不僅如此，我們熟知的阿司匹林，從女性體內(nèi)被清除的速率遠高于男性。

并且，對于某些藥物，女性遇到不利影響的風(fēng)險要高得多。

2001年，美國政府問責(zé)局的一份報告指出，1997至2000年間從市場上撤出的藥物中有80%給女性帶來更大健康風(fēng)險。例如，抗組胺藥特非那定（Seldane）和胃腸道藥西沙必利（Propulsid）在引發(fā)可能致命的心律不齊問題時，女性發(fā)病的概率都比男性更高。

一些心血管藥物也可能存在性別差異，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）藥理學(xué)和藥物治療工作組于2015年發(fā)布的心血管藥物性別差異的立場文件中提到，部分心血管藥物對不良事件的影響存在性別差異，女性出現(xiàn)更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。例如，女性使用利尿劑和其它的心血管藥物更容易出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和皮膚病。而且女性出現(xiàn)出血性并發(fā)癥更常見。

然而，盡管男性和女性之間的藥物藥代動力學(xué)存在差異，但目前大多數(shù)藥物不存在針對特定性別的劑量建議。我們在丁香園用藥助手平臺爬取了13種在研究中被提及男女存在性別差異的藥物的說明書，共計1188條。其中，沒有一條說明書按照性別做出了建議用量。

對此，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院青年副研究員唐至佳解釋道，“女性對部分藥品不良反應(yīng)更敏感。但目前存在的問題是，如果劑量減下來，藥效就達不到，雖然不良反應(yīng)會減少。我們一般還是以藥效為最主要的指標(biāo)，吃藥畢竟要有效。”

“相比于考慮性別對于用藥劑量的影響，更多的情況應(yīng)當(dāng)考慮性別對于藥物選擇的影響。”唐至佳表示，在她們目前的臨床研究中就發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在比較熱門的降糖藥物SGLT-2抑制劑，部分女性使用后出現(xiàn)尿路感染。

“這個究其原因是跟女性生理結(jié)構(gòu)有關(guān)，因為女性尿道比較短，本身就比男性更容易發(fā)生尿路感染。”唐至佳說道。

那既然如此，能否在研發(fā)藥物時就充分考慮性別差異呢？

女性并非縮小版的男性。2022年發(fā)表于《Nature Communications》上的一項針對小鼠的新研究證實了性狀存在多種性別差異。“在某些情況下忽略這些差異，例如血細胞、骨骼和器官的測量，可能會導(dǎo)致特定性狀的大量人口變異丟失：女性高達 32%，男性高達 46%。這種復(fù)雜性意味著我們需要根據(jù)具體情況考慮藥物劑量的性別差異。”他們在文中寫道。

最理想的狀態(tài)自然是在新藥研發(fā)之初，甚至是在開展人體藥物試驗開始前，就收集藥效性別差異的數(shù)據(jù)。但唐至佳表示，“從臨床實踐上來說，現(xiàn)在沒有這個條件去做這個事情。我們現(xiàn)在首要考慮的一般就是肝腎功能。”

現(xiàn)階段，更多是根據(jù)臨床經(jīng)驗針對出現(xiàn)性別差異的藥物進行調(diào)整用藥方案。

女性，在醫(yī)藥領(lǐng)域之中

長久以來，在藥物實驗、生物實驗中，一般以男性為主，女性較少參加臨床試驗。

部分原因是研究人員擔(dān)心女性的月經(jīng)周期、激素波動等會影響臨床試驗的最終結(jié)果。此外，出于倫理和安全的考量，孕婦通常被排除在試驗之外。

1985年，美國發(fā)布了《關(guān)于女性健康問題的公共衛(wèi)生服務(wù)報告》指出：對婦女健康問題的研究歷來缺乏，這損害了婦女可獲得的健康信息的質(zhì)量以及她們獲得的保健服務(wù)的質(zhì)量。

之后，1993年，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布指導(dǎo)原則，要求在擬用于兩性的藥物的臨床研究中，應(yīng)納入同等數(shù)量的男性與女性受試者。而我國直到2016年才首次明確將女性納入生物等效性（Bioequivalency，BE）試驗之中。BE被試是一致性評價和化藥仿制藥申報注冊中的重要一環(huán)，主要用以評價仿制藥的質(zhì)量。

那么，在這些規(guī)定提出后，現(xiàn)在女性在臨床試驗中的情況怎么樣？

不僅僅在實驗之中，在學(xué)術(shù)圈中，也存在著男女的差異。

2021年7月2日，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）刊登了一篇論文，分析了2015-2018年間在頂級醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的5554篇醫(yī)學(xué)論文，發(fā)現(xiàn)女性作者在論文發(fā)表量和應(yīng)用量上都與男性存在較大差距。

女性研究者的缺失，會在一定程度上影響女性健康方面的研究。女性擁有獨特的、不同于男性的生活體驗，因此要想促成適用于女性的基礎(chǔ)研究及醫(yī)學(xué)發(fā)明，需要有女性的參與。

孕婦，正面臨用藥困境

對女性健康問題的研究的缺乏，可能會損害女性可獲得的健康信息的質(zhì)量以及醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的質(zhì)量。而這一問題對于需要在妊娠期和哺乳期用藥的女性而言更為嚴(yán)重。

對乙酰氨基酚，一種被認為是對孕婦而言是最安全的退熱藥。它的妊娠藥物分級為B級，屬于安全級別的用藥。而且以泰諾品牌名稱銷售的對乙酰氨基酚在制藥行業(yè)占有特殊地位。數(shù)以百萬計的人經(jīng)常使用泰諾來應(yīng)對疾病。

但是它對于孕婦而言真的安全嗎？它的說明書又是如何說的呢？

目前，多項研究將對乙酰氨基酚與多動癥（ADHD）和自閉癥譜系障礙（ASD）聯(lián)系起來。據(jù)了解，在美國，人們據(jù)此正在對強生公司和銷售非專利對乙酰氨基酚產(chǎn)品的各種商店提出訴訟，稱這些藥物銷售商沒有警告在懷孕期間使用這種藥物可能導(dǎo)致自閉癥。

但由于研究的局限性，目前尚沒有強有力的證據(jù)表明懷孕期間使用對乙酰氨基酚會導(dǎo)致兒童出現(xiàn)自閉癥或多動癥。一些專家認為對乙酰氨基酚對懷孕有一定影響，只有在必要時并在咨詢醫(yī)生后才應(yīng)使用。

但是如果在懷孕期間避免使用對乙酰氨基酚治療發(fā)燒或疼痛，也可能會對孕婦產(chǎn)生負面影響。

懷孕期間的健康問題仍令人擔(dān)憂，部分是因為孕婦一直被排除在藥物臨床試驗之外。藥物試驗很可能會對孕婦和胎兒造成危害。但缺乏有關(guān)孕婦的藥品安全性和有效性的數(shù)據(jù)，同樣會給孕婦造成傷害。目前，在一些藥物試驗中，也開始接受孕婦進行試藥試驗。但出于倫理的考慮，多數(shù)試驗中，孕婦仍被排除在外。

如何應(yīng)對懷孕期間的風(fēng)險，我們目前仍沒有一個確切的答案。唐至佳表示，目前針對孕婦的用藥方針是盡量低劑量，能不用藥就不用藥。“因為有相當(dāng)多的藥在胎兒身上的效果是不明確的。現(xiàn)在缺少這一部分的臨床試驗，證明它到底對胎兒有沒有影響。”

未來，多一點考量

不僅僅是孕婦，還有很多人群被大多數(shù)醫(yī)學(xué)實驗所忽視，例如兒童與老人。由于臨床研究的缺乏，他們的用藥更多地依賴于醫(yī)生的個體經(jīng)驗，藥物可能帶給他們的影響仍有很多未知。

我們希望，未來，在對藥物對開發(fā)和研制中，能對各個人群都進行充分的考量。為不同人群提供安全用藥，讓每一個人了解如何合理用藥，至關(guān)重要。

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作者：吳畏 沈星月 張佳妮 黃紫辰 Andeez Ziauddin

復(fù)旦大學(xué)新聞學(xué)院《數(shù)據(jù)分析與信息可視化》（本科生）、《數(shù)據(jù)新聞與可視化》（碩士生）課程專欄

指導(dǎo)教師：周葆華 徐笛 崔迪

編輯：張鈴媛

封圖來源：視覺中國