布洛芬，在新冠大流行期間，成為了很多人心中的退燒止痛神藥。

它一般用于退燒和緩解由多種情況引起的疼痛，例如頭痛、牙痛、痛經、肌肉酸痛或關節(jié)炎。

但是它的作用很可能“因人而異”。2020年發(fā)表于《Scientific Reports》上的一篇文章研究了布洛芬對小鼠肝臟的影響，發(fā)現(xiàn)布洛芬對雄性和雌性的影響不同。

不僅如此，現(xiàn)有一些研究表明，這款藥對男性的鎮(zhèn)痛效果比對女性更強。據(jù)《Brian》雜志的研究，能產生持續(xù)性痛感的男女背根神經節(jié)神經元之間是有差異的。

然而，很多止痛藥物都是在雄性動物的臨床試驗結果上才制造出來的，這或許可以解釋為什么部分止痛藥對女性的持續(xù)性疼痛作用不大。

用藥過程和效果，可能存在性別差異

疼痛的生理學差異只是男女眾多差異中的一種。目前，有許多的案例表明，男性和女性可能在特定藥物的藥代動力學、藥效學特征上有所不同。例如，攝入等量精神類藥物地西泮，女性身體中藥物的分布體積會更大。同樣是精神類藥物的氯氮平，在女性體內與血漿蛋白的結合率則顯著高于男性。不僅如此，我們熟知的阿司匹林，從女性體內被清除的速率遠高于男性。

并且，對于某些藥物，女性遇到不利影響的風險要高得多。

2001年，美國政府問責局的一份報告指出，1997至2000年間從市場上撤出的藥物中有80%給女性帶來更大健康風險。例如，抗組胺藥特非那定（Seldane）和胃腸道藥西沙必利（Propulsid）在引發(fā)可能致命的心律不齊問題時，女性發(fā)病的概率都比男性更高。

一些心血管藥物也可能存在性別差異，歐洲心臟病學會（ESC）藥理學和藥物治療工作組于2015年發(fā)布的心血管藥物性別差異的立場文件中提到，部分心血管藥物對不良事件的影響存在性別差異，女性出現(xiàn)更容易出現(xiàn)嚴重的不良事件。例如，女性使用利尿劑和其它的心血管藥物更容易出現(xiàn)藥物誘導的尖端扭轉型室性心動過速和皮膚病。而且女性出現(xiàn)出血性并發(fā)癥更常見。

然而，盡管男性和女性之間的藥物藥代動力學存在差異，但目前大多數(shù)藥物不存在針對特定性別的劑量建議。我們在丁香園用藥助手平臺爬取了13種在研究中被提及男女存在性別差異的藥物的說明書，共計1188條。其中，沒有一條說明書按照性別做出了建議用量。

對此，復旦大學藥學院青年副研究員唐至佳解釋道，“女性對部分藥品不良反應更敏感。但目前存在的問題是，如果劑量減下來，藥效就達不到，雖然不良反應會減少。我們一般還是以藥效為最主要的指標，吃藥畢竟要有效。”

“相比于考慮性別對于用藥劑量的影響，更多的情況應當考慮性別對于藥物選擇的影響。”唐至佳表示，在她們目前的臨床研究中就發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在比較熱門的降糖藥物SGLT-2抑制劑，部分女性使用后出現(xiàn)尿路感染。

“這個究其原因是跟女性生理結構有關，因為女性尿道比較短，本身就比男性更容易發(fā)生尿路感染。”唐至佳說道。

那既然如此，能否在研發(fā)藥物時就充分考慮性別差異呢？

女性并非縮小版的男性。2022年發(fā)表于《Nature Communications》上的一項針對小鼠的新研究證實了性狀存在多種性別差異。“在某些情況下忽略這些差異，例如血細胞、骨骼和器官的測量，可能會導致特定性狀的大量人口變異丟失：女性高達 32%，男性高達 46%。這種復雜性意味著我們需要根據(jù)具體情況考慮藥物劑量的性別差異。”他們在文中寫道。

最理想的狀態(tài)自然是在新藥研發(fā)之初，甚至是在開展人體藥物試驗開始前，就收集藥效性別差異的數(shù)據(jù)。但唐至佳表示，“從臨床實踐上來說，現(xiàn)在沒有這個條件去做這個事情。我們現(xiàn)在首要考慮的一般就是肝腎功能。”

現(xiàn)階段，更多是根據(jù)臨床經驗針對出現(xiàn)性別差異的藥物進行調整用藥方案。

女性，在醫(yī)藥領域之中

長久以來，在藥物實驗、生物實驗中，一般以男性為主，女性較少參加臨床試驗。

部分原因是研究人員擔心女性的月經周期、激素波動等會影響臨床試驗的最終結果。此外，出于倫理和安全的考量，孕婦通常被排除在試驗之外。

1985年，美國發(fā)布了《關于女性健康問題的公共衛(wèi)生服務報告》指出：對婦女健康問題的研究歷來缺乏，這損害了婦女可獲得的健康信息的質量以及她們獲得的保健服務的質量。

之后，1993年，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布指導原則，要求在擬用于兩性的藥物的臨床研究中，應納入同等數(shù)量的男性與女性受試者。而我國直到2016年才首次明確將女性納入生物等效性（Bioequivalency，BE）試驗之中。BE被試是一致性評價和化藥仿制藥申報注冊中的重要一環(huán)，主要用以評價仿制藥的質量。

那么，在這些規(guī)定提出后，現(xiàn)在女性在臨床試驗中的情況怎么樣？

不僅僅在實驗之中，在學術圈中，也存在著男女的差異。

2021年7月2日，《美國醫(yī)學會雜志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）刊登了一篇論文，分析了2015-2018年間在頂級醫(yī)學期刊發(fā)表的5554篇醫(yī)學論文，發(fā)現(xiàn)女性作者在論文發(fā)表量和應用量上都與男性存在較大差距。

女性研究者的缺失，會在一定程度上影響女性健康方面的研究。女性擁有獨特的、不同于男性的生活體驗，因此要想促成適用于女性的基礎研究及醫(yī)學發(fā)明，需要有女性的參與。

孕婦，正面臨用藥困境

對女性健康問題的研究的缺乏，可能會損害女性可獲得的健康信息的質量以及醫(yī)療衛(wèi)生服務的質量。而這一問題對于需要在妊娠期和哺乳期用藥的女性而言更為嚴重。

對乙酰氨基酚，一種被認為是對孕婦而言是最安全的退熱藥。它的妊娠藥物分級為B級，屬于安全級別的用藥。而且以泰諾品牌名稱銷售的對乙酰氨基酚在制藥行業(yè)占有特殊地位。數(shù)以百萬計的人經常使用泰諾來應對疾病。

但是它對于孕婦而言真的安全嗎？它的說明書又是如何說的呢？

目前，多項研究將對乙酰氨基酚與多動癥（ADHD）和自閉癥譜系障礙（ASD）聯(lián)系起來。據(jù)了解，在美國，人們據(jù)此正在對強生公司和銷售非專利對乙酰氨基酚產品的各種商店提出訴訟，稱這些藥物銷售商沒有警告在懷孕期間使用這種藥物可能導致自閉癥。

但由于研究的局限性，目前尚沒有強有力的證據(jù)表明懷孕期間使用對乙酰氨基酚會導致兒童出現(xiàn)自閉癥或多動癥。一些專家認為對乙酰氨基酚對懷孕有一定影響，只有在必要時并在咨詢醫(yī)生后才應使用。

但是如果在懷孕期間避免使用對乙酰氨基酚治療發(fā)燒或疼痛，也可能會對孕婦產生負面影響。

懷孕期間的健康問題仍令人擔憂，部分是因為孕婦一直被排除在藥物臨床試驗之外。藥物試驗很可能會對孕婦和胎兒造成危害。但缺乏有關孕婦的藥品安全性和有效性的數(shù)據(jù)，同樣會給孕婦造成傷害。目前，在一些藥物試驗中，也開始接受孕婦進行試藥試驗。但出于倫理的考慮，多數(shù)試驗中，孕婦仍被排除在外。

如何應對懷孕期間的風險，我們目前仍沒有一個確切的答案。唐至佳表示，目前針對孕婦的用藥方針是盡量低劑量，能不用藥就不用藥。“因為有相當多的藥在胎兒身上的效果是不明確的。現(xiàn)在缺少這一部分的臨床試驗，證明它到底對胎兒有沒有影響。”

未來，多一點考量

不僅僅是孕婦，還有很多人群被大多數(shù)醫(yī)學實驗所忽視，例如兒童與老人。由于臨床研究的缺乏，他們的用藥更多地依賴于醫(yī)生的個體經驗，藥物可能帶給他們的影響仍有很多未知。

我們希望，未來，在對藥物對開發(fā)和研制中，能對各個人群都進行充分的考量。為不同人群提供安全用藥，讓每一個人了解如何合理用藥，至關重要。

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作者：吳畏 沈星月 張佳妮 黃紫辰 Andeez Ziauddin

復旦大學新聞學院《數(shù)據(jù)分析與信息可視化》（本科生）、《數(shù)據(jù)新聞與可視化》（碩士生）課程專欄

指導教師：周葆華 徐笛 崔迪

編輯：張鈴媛

封圖來源：視覺中國