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撰文丨nagashi

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

2022年1月10日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公布了世界首例活人成功植入轉(zhuǎn)基因豬心臟的手術(shù)，57歲的心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）接受了一顆經(jīng)過(guò)基因編輯的豬心臟以挽救生命。

但不幸的是，同年3月8日，大衛(wèi)·貝內(nèi)特就因病情惡化而不幸去世，這顆轉(zhuǎn)基因豬心臟僅讓他的壽命延長(zhǎng)了2個(gè)月。即便如此，他的家人表示：感謝每一個(gè)創(chuàng)新時(shí)刻，每一個(gè)瘋狂的夢(mèng)想，每一個(gè)不眠之夜，感謝每一分努力。希望這個(gè)故事成為希望的開(kāi)始，而不是結(jié)束。

雖然2個(gè)月的時(shí)間并不長(zhǎng)，但這已經(jīng)是異種移植領(lǐng)域的一個(gè)巨大成功和里程碑事件。而當(dāng)下更為重要的是，人類可以從這一次“失敗的歷史性突破”中學(xué)到什么經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

2023年6月29日，負(fù)責(zé)這項(xiàng)人體移植豬心臟手術(shù)的 Bartley Griffith 醫(yī)生等人在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了題為：Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report 的研究論文。

這項(xiàng)新研究報(bào)道了迄今為止最深入的關(guān)于世界首例人體豬心臟移植的詳細(xì)分析，揭示了第一次成功將轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到人類患者身上但最終導(dǎo)致心力衰竭的具體原因。

回顧病例，57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受治療，手術(shù)后近七周，他的心臟功能十分良好，沒(méi)有明顯的急性排斥反應(yīng)跡象。然而，在心臟移植兩個(gè)月后，突然發(fā)作的心力衰竭導(dǎo)致了他的死亡。從那時(shí)起，移植團(tuán)隊(duì)一直在對(duì)導(dǎo)致心力衰竭的生理過(guò)程進(jìn)行廣泛的研究，以確定在未來(lái)的移植中可以預(yù)防的因素，以提高長(zhǎng)期移植的成功幾率。

該論文的第一作者 Muhammad M. Mohiuddin 博士表示，我們的論文提供了關(guān)于多種因素如何在移植心臟功能衰退中發(fā)揮作用的關(guān)鍵見(jiàn)解。我們的目標(biāo)是在準(zhǔn)備涉及豬器官的異種移植臨床試驗(yàn)時(shí)，繼續(xù)推動(dòng)這一領(lǐng)域向前發(fā)展。

事實(shí)上，在接受心臟移植手術(shù)之前，大衛(wèi)·貝內(nèi)特已經(jīng)處于心力衰竭晚期，其生命也即將走到盡頭。這時(shí)候，他的身體條件已不符合傳統(tǒng)心臟移植的要求，最終，美國(guó)FDA根據(jù)其同情用藥條款授權(quán)了這項(xiàng)豬心臟移植手術(shù)。

手術(shù)后的大衛(wèi)·貝內(nèi)特（右）

論文通訊作者 Bartley Griffith 教授表示，我們決心闡明導(dǎo)致大衛(wèi)·貝內(nèi)特心臟移植功能障礙的原因，他志愿成為“世界上第一個(gè)接受豬心臟移植”的人，這是一個(gè)英勇行為。我們希望下一個(gè)病人不僅能在異種器官移植中存活更長(zhǎng)時(shí)間，而且能恢復(fù)正常生活——健康地生活數(shù)月甚至數(shù)年。

為了更好地了解導(dǎo)致豬心臟移植功能障礙的過(guò)程，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)該患者有限的可用組織進(jìn)行了廣泛的測(cè)試，仔細(xì)地繪制出導(dǎo)致心力衰竭的事件順序，證明移植后的豬心臟在超聲心動(dòng)圖等成像測(cè)試中功能良好，直到手術(shù)后第47天。

患者所使用的免疫抑制方案

這項(xiàng)研究證實(shí)，在移植后的最初幾周內(nèi)，患者的超聲心動(dòng)圖顯示移植物功能良好，心血管和其他器官系統(tǒng)功能持續(xù)，沒(méi)有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的跡象。然而，患者在術(shù)后第47天發(fā)生舒張性心力衰竭，術(shù)后第50天，心內(nèi)膜活檢顯示毛細(xì)血管受損，伴有間質(zhì)水腫、紅細(xì)胞外滲、罕見(jiàn)的血栓性微血管病變和補(bǔ)體沉積。

在這之中，可能有好幾個(gè)相互重疊的因素導(dǎo)致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身體健康狀況不佳，導(dǎo)致他的免疫功能?chē)?yán)重受損。這也限制了在異種移植臨床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體對(duì)器官的排斥。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了基于組織學(xué)，免疫組織化學(xué)染色和單細(xì)胞RNA分析的抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的間接證據(jù)。

不同時(shí)間點(diǎn)心內(nèi)膜活檢的組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)評(píng)價(jià)

靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在移植后的第二個(gè)月，大衛(wèi)·貝內(nèi)特被注射了兩次這種藥物，以幫助預(yù)防感染，這也可能引發(fā)針對(duì)豬心臟的免疫反應(yīng)。對(duì)于這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了針對(duì)豬心臟血管內(nèi)皮層的免疫球蛋白抗體的證據(jù)。其中，低丙種球蛋白血癥在IVIG給藥后和第一次血漿交換期間檢測(cè)到抗豬異種抗體增加，主要是IgG。術(shù)后第56天，他的心內(nèi)膜活檢顯示與進(jìn)行性心肌僵硬一致的纖維化改變。

IVIG與豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合和細(xì)胞毒性

最后，這項(xiàng)新研究調(diào)查了豬心臟中一種被稱為豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）的潛伏病毒的存在，這種病毒可能導(dǎo)致移植功能障礙。病毒的激活可能是在患者減少抗病毒治療方案以解決其他健康問(wèn)題之后發(fā)生的。這可能引發(fā)了引起細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)。然而，沒(méi)有證據(jù)表明病毒感染了病人或擴(kuò)散到心臟以外的器官。對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了改進(jìn)的PCMV檢測(cè)方案，用于靈敏地檢測(cè)和排除潛伏病毒，以便將來(lái)進(jìn)行異種移植。

供體和受體的PCMV調(diào)查

總而言之，這項(xiàng)研究詳細(xì)分析了導(dǎo)致世界首例豬心臟移植人類患者死亡的病因，從中吸取到寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這將更好地為未來(lái)的異種器官移植提供信息和依據(jù)。在未來(lái)，外科醫(yī)生和科學(xué)家們將利用新設(shè)計(jì)的免疫細(xì)胞檢測(cè)方法，在異種移植后的幾天、幾周和幾個(gè)月內(nèi)更精確地監(jiān)測(cè)患者。這將更嚴(yán)格地控制最初的排斥跡象，并有望實(shí)現(xiàn)真正挽救生命的創(chuàng)新。

參考資料：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00775-4/fulltext

https://medicalxpress.com/news/2023-06-lessons-genetically-pig-heart-transplanted.html

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