·一項(xiàng)多國、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)表明，痛風(fēng)藥物秋水仙堿能在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)之上，將已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者的心臟事件風(fēng)險(xiǎn)額外降低31%。“秋水仙堿物美價(jià)廉，其有效性已經(jīng)得到研究證明，低劑量地使用，副作用風(fēng)險(xiǎn)也很小。”

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月20日，美國藥企AGEPHA Pharma宣布，經(jīng)過優(yōu)先審評(píng)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了Lodoco（秋水仙堿，0.5毫克片劑）用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。該公司新聞稿稱，這是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于心血管疾病的抗炎藥物。

秋水仙堿可降低成年患者的心肌梗死（MI）、中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建（coronary revascularization）以及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。支持其獲批上市的研究結(jié)果顯示，秋水仙堿能在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)之上，將已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者的心臟事件風(fēng)險(xiǎn)額外降低31%。

秋水仙堿并非新藥，它是一種從秋水仙科植物中提取出來的藥物，據(jù)說早在古埃及和古希臘時(shí)代，就被用于治療炎癥。20世紀(jì)30年代以來，秋水仙堿開始被用于治療痛風(fēng)，目前，低劑量秋水仙堿仍然是痛風(fēng)的一線治療方案。

據(jù)AGEPHA Pharma新聞稿，Lodoco（秋水仙堿，0.5毫克片劑）是成人的口服治療藥物，每日一次，一次一片。秋水仙堿能抑制微管（真核細(xì)胞中普遍存在的一種纖維結(jié)構(gòu)）的組裝，并具有多種抗炎機(jī)制，可以單獨(dú)或與標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理脂質(zhì)降低藥物以及其他療法結(jié)合安全使用，以有效降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

“FDA首次批準(zhǔn)針對(duì)心血管疾病的抗炎藥物上市，這對(duì)患者的治療是一個(gè)重要的進(jìn)步。要有效治療冠狀動(dòng)脈疾病，醫(yī)生必須積極降低炎癥和膽固醇。對(duì)于已經(jīng)在服用他汀類藥物的適宜患者，添加每日0.5毫克的抗炎藥秋水仙堿，已被證明可以顯著降低再次心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。” 美國哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）教授、布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）心血管疾病預(yù)防中心主任保羅·里德克（Paul Ridker）說。

“秋水仙堿價(jià)廉物美，它獲批用于心血管疾病的治療，是一件好事。”6月25日，上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師、長期從事痛風(fēng)治療的陳海冰告訴澎湃科技。

據(jù)陳海冰介紹，國內(nèi)臨床上使用的秋水仙堿價(jià)格為11元/盒，假設(shè)一年使用10盒，只需110元。近年來，隨著幾項(xiàng)研究顯示秋水仙堿的療效后，國內(nèi)一些心內(nèi)科醫(yī)生已經(jīng)嘗試將秋水仙堿用于心血管疾病的治療，發(fā)現(xiàn)它的加入可以使心臟裝完支架的患者病情穩(wěn)定下來。

多項(xiàng)研究證明秋水仙堿對(duì)心血管疾病有效

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病指由于動(dòng)脈粥樣硬化而引發(fā)的一系列嚴(yán)重的心血管疾病，比如冠狀動(dòng)脈疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、外周動(dòng)脈疾病、心肌梗死和中風(fēng)等。據(jù)《中國藥店》雜志的一篇文章介紹，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的原因是動(dòng)脈內(nèi)膜受損后，血液中的膽固醇進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜中，被巨噬細(xì)胞，形成泡沫細(xì)胞，構(gòu)成硬化斑塊，導(dǎo)致血管壁變硬、血管腔變窄等。如果把斑塊剖開，會(huì)看到許多淡黃色小顆粒樣的泡沫細(xì)胞，就像小米粥一樣，因而稱為“動(dòng)脈粥樣硬化”。

《中華心血管病雜志》的一項(xiàng)研究顯示，中國是全球心血管病負(fù)擔(dān)最重的國家之一，心血管病引起的死亡占中國人口總死亡的40%以上。在不同類型的心血管病中，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（主要包括冠心病和缺血性卒中）的疾病負(fù)擔(dān)在我國人群中快速增長，已占心血管病死亡的60%以上。

已有研究表明，炎癥過程會(huì)涉及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生命周期的所有階段，可以被視為減輕該類疾病的一個(gè)明確靶點(diǎn)。2023年3月6日，《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在使用他汀類藥物治療的患者中，血管炎癥也許比高膽固醇更能強(qiáng)烈預(yù)測(cè)未來的心血管事件。文章建議，聯(lián)合使用積極的降脂和炎癥抑制療法來進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。自炎癥機(jī)制被發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家一直在嘗試尋找相關(guān)的藥物。

支持秋水仙堿獲批上市的是一項(xiàng)多國、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)在5522名慢性冠心病患者中進(jìn)行，所有患者都接受了指南指導(dǎo)的醫(yī)療護(hù)理（包括使用高劑量他汀類藥物）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，秋水仙堿在作為高劑量他汀類藥物和其他心臟病預(yù)防藥物的附加療法時(shí)（每天一次，一次0.5毫克），能夠顯著降低心血管死亡、自發(fā)性心肌梗死、缺血性中風(fēng)或缺血驅(qū)動(dòng)的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的總風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%。

在安全性方面，不能耐受秋水仙堿的患者主要出現(xiàn)了胃腸道不適的癥狀（43%）。進(jìn)入隨機(jī)試驗(yàn)階段后，患者對(duì)低劑量秋水仙堿的長期耐受性較好，永久停藥率為10.5%，與安慰劑組的患者相同。該研究于2020年11月5日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

圖A顯示心血管死亡、心肌梗死、缺血性腦卒中或缺血驅(qū)動(dòng)的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建這一主要復(fù)合終點(diǎn)的累積發(fā)生率，圖B顯示心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中關(guān)鍵次級(jí)復(fù)合終點(diǎn)的累積發(fā)生率。圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

秋水仙堿對(duì)心血管疾病的作用不止在一項(xiàng)研究中被證實(shí)。2013年，一項(xiàng)名為LoDoCo的試驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)，每天服用0.5毫克秋水仙堿，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)只有對(duì)照組的三分之一（5.3%VS16%）。但該項(xiàng)試驗(yàn)只納入了500多名患者，試驗(yàn)樣本量偏少，結(jié)論仍需后續(xù)研究證實(shí)。

2019年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究也證實(shí)了秋水仙堿在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的作用。研究人員招募了4745名急性心肌梗死的患者，中位隨訪22.6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)低劑量服用秋水仙堿（每天一次，一次0.5毫克）的患者心血管疾病導(dǎo)致的死亡、復(fù)蘇性心臟驟停、心肌梗死、卒中或因心絞痛緊急住院導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)降低約23%（5.5%VS7.1%）。

低劑量秋水仙堿副作用風(fēng)險(xiǎn)較小

陳海冰向澎湃科技表示，從療效上看，過去的多個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)證明了其有效性和安全性。在幾項(xiàng)證明秋水仙堿對(duì)心血管疾病有效的試驗(yàn)出現(xiàn)之后，其所在科室和心內(nèi)科醫(yī)生交流，心內(nèi)科醫(yī)生已經(jīng)在臨床上積極主動(dòng)地針對(duì)部分患者使用秋水仙堿，“有些患者心臟裝完支架后情況不是特別穩(wěn)定，在加入這個(gè)藥物之后，病情就逐漸穩(wěn)定下來了。”

“秋水仙堿的性價(jià)比也很高。”陳海冰說，“秋水仙堿一盒20片，一片1毫克，價(jià)格為11元/盒，用于心血管疾病的預(yù)防，一盒可以用40天，假設(shè)一年用10盒，只需要110元。”

據(jù)陳海冰介紹，大部分患者和醫(yī)生擔(dān)心的是藥物的副作用。在過去的治療中，局限于對(duì)疾病的認(rèn)知，臨床上使用大劑量的方法治療急性痛風(fēng)，一小時(shí)吃一片（1毫克），連續(xù)吃6片，很容易形成中毒劑量，導(dǎo)致腹瀉，因而老百姓可能認(rèn)為秋水仙堿很毒。但近幾十年來，很多循證臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，不需要那么大的劑量就可以達(dá)到治療效果，目前臨床上一天最多使用1.5毫克。

此次獲FDA批準(zhǔn)的Lodoco的使用方式是每天0.5毫克，為小劑量，“（秋水仙堿）和他汀類藥物的組合是安全的，甚至沒有他汀類藥物引起的肝功能損害那么大。如果患者在使用后出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道不良反應(yīng)，如腹瀉等，就不宜使用，但大部分患者都能耐受，肝損害的發(fā)生率極低，可以通過復(fù)查和監(jiān)測(cè)來避免。”陳海冰說。

“要用一種開放的心態(tài)去接受。”陳海冰說，“如果大家對(duì)這個(gè)藥物有顧慮，其實(shí)可以首先在既患有痛風(fēng)，又患有心血管疾病的患者中使用，在原先的抗低密度脂蛋白膽固醇和抗血小板治療的基礎(chǔ)之上，加上低劑量的秋水仙堿，對(duì)患者的預(yù)后和結(jié)局肯定是有好處的。”

陳海冰認(rèn)為，國際指南納入秋水仙堿后，國內(nèi)指南很快也會(huì)更新，隨后秋水仙堿就可以應(yīng)用于臨床。

參考資料：

1. 《動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的預(yù)防》，楊娜、劉靜，中華心血管病雜志, 2022,50(3) : 309-313.

2. Cardiovasc Res. 2021 Nov 22;117(13):2525-2536. doi: 10.1093/cvr/cvab303. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.001.

3.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00215-5/fulltext

4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31733140/

5. https://us.agephapharma.com/blog/2023/06/20/us-fda-approves-first-anti-inflammatory-drug-for-cardiovascular-disease/