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近日，中國好聲音第二季亞軍張恒遠去世，原因是惡性黑色素瘤。這則消息傳出后，“黑色素瘤”詞條沖上熱搜，受到網友們的廣泛關注。今天，我們就來聊一聊黑色素瘤的最新診療方法。

我國黑色素瘤發病率（0.9/10萬）與西方國家比較（22/10萬）相對較低，但死亡率較高，危害性大，發病率也在逐年增加。在亞洲人和其他有色人種中，原發于肢端的黑色素瘤約占 50%，常見的原發部位多見于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原發于黏膜，如直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤占 20%～30%。

高危人群

在我國，皮膚黑色素瘤的高危人群主要包括嚴重的日光曬傷史，皮膚癌病史，肢端皮膚有色素痣、慢性炎癥，及其不恰當的處理，如鹽腌、切割、針挑、繩勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明確。

診斷

一、臨床表現

皮膚黑色素瘤多由痣發展而來，痣的早期惡變癥狀可總結為以下 ABCDE 法則：

A 非對稱（asymmetry）：色素斑的一半與另一半看起來不對稱。

B 邊緣不規則（border irregularity）：邊緣不整或有切跡、鋸齒等，不像正常色素痣那樣具有光滑的圓形或橢圓形輪廓。

C 顏色改變（color variation）：正常色素痣通常為單色，而黑色素瘤主要表現為污濁的黑色，也可有褐、棕、棕黑、藍、粉、黑甚至白色等多種不同顏色。

D 直徑（diameter）：色素痣直徑＞5～6mm 或色素痣明顯長大時要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，對直徑＞1cm 的色素痣最好做活檢評估。

E 隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整個瘤體會有輕微的隆起。

同樣的，甲下黑色素瘤的臨床大體特征也有 ABCDEF 法則，其含義分別為：

A 代表年齡較大的成年人或老年人（age），亞洲人和非裔美國人好發（Asian or African-American race）；

B 代表縱形黑甲條帶顏色從棕色到黑色，寬度＞3mm（brown to black）；

C 代表甲的改變或病甲經過充分治療缺乏改善（change）；

D 代表指/趾端最常受累順序，依次為大拇指＞大踇趾＞示指，單指/趾受累＞多指/趾受累（digit）；

E 代表病變擴展（extension）；

F 代表有個人或家族發育不良痣及黑色素瘤病史（family history）。

二、影像學檢查

影像學檢查有助于判斷患者有無遠處轉移，以及協助術前評估（包括 X 線、超聲等）。

檢查項目包括區域淋巴結（頸部、腋窩、腹股溝、腘窩等）超聲， 胸部 CT，腹盆部超聲，增強 CT 或 MRI，全身骨掃描及頭顱增強 MRI 或 CT 檢查。

對于Ⅲ期患者，可行PET-CT 檢查，可以幫助鑒別 CT 無法明確診斷的病變。

三、實驗室檢查

黑色素瘤尚無特異的血清腫瘤標志物，目前不推薦腫瘤標志物檢查。乳酸脫氫酶并非檢測轉移的敏感指標，但能指導預后。

四、病灶活檢

皮膚黑色素瘤的活檢方式包括切除活檢、切取活檢和環鉆活檢，一般不采取削刮和穿刺活檢。對于臨床初步判斷無遠處轉移的黑色素瘤患者，活檢一般建議完整切除活檢，切緣 0.3～ 0.5cm，切口應沿皮紋走行方向（如肢體一般選擇沿長軸的切口），不建議穿刺活檢或局部切除。

五、病理學診斷標準

①大體標本描述：根據臨床提供的解剖位放置標本，觀察并描述腫瘤的大小、形狀和色澤。皮膚腫瘤必須描述表面有無潰瘍，周圍有無衛星轉移灶，衛星轉移灶的數量、大小及其與主瘤結節間距。

②顯微鏡下描述：黑色素瘤的診斷參照 WHO 2010 版， 重點描述以下內容：

黑色素瘤的來源：皮膚還是黏膜；

黑色素瘤的組織學類型：最常見的 4 種組織學類型為表淺播散型、惡性雀斑型、肢端雀斑型和結節型；少見組織學類型包含促結締組織增生性黑色素瘤、起源于藍痣的黑色素瘤、起源于巨大先天性痣的黑色素瘤、兒童黑色素瘤、痣樣黑色素瘤；

黑色素瘤的浸潤深度：定量用 Breslow 厚度，用毫米作為單位，定性用 Clark 水平分級，描述所浸潤到的皮膚層級；

其他預后指標：包括潰瘍、脈管侵犯、微衛星灶、有絲分裂率等。

③免疫組化檢查：黑色素瘤的腫瘤細胞形態多樣，尤其是無色素性病變，常需要與癌、肉瘤和淋巴瘤等多種腫瘤進行鑒別。常用的黑色素細胞特征性標志物包括 S-100、Sox-10、 Melan-A、HMB45、Tyrosinase、MITF 等。

其中 S-100 敏感度最高，是黑色素瘤的過篩指標，但其特異度較差，一般不能用作黑色素瘤的確定指標。Melan-A、HMB45 和 Tyrosinase 等特異度較高，但腫瘤性黑色素細胞可以出現表達異常，敏感度不 一，因此建議在需要進行鑒別診斷時需同時選用 2～3 個上述標記物，再加上 S-100，以提高黑色素瘤的檢出率。

④特殊類型黑色素瘤：

黏膜型黑色素瘤：一般為浸潤性病變，可以伴有黏膜上皮內佩吉特樣播散。腫瘤細胞可呈上皮樣、梭形、漿細胞樣、氣球樣等，伴或不伴色素，常需借助黑色素細胞特征性標記物經過免疫組化染色輔助診斷；

眼色素膜黑色素瘤：根據細胞形態分為梭形細胞型、上皮樣細胞型和混合型。細胞類型是葡萄膜黑色素瘤轉移風險的獨立預測因素，梭形細胞型預后最好，上皮樣細胞型預后最差。

六、臨床診斷標準及路線圖

黑色素瘤主要靠臨床癥狀和病理診斷，結合全身影像學檢查得到完整分期。

分期

1、皮膚黑色素瘤 pTNM 分期

適用范圍包括：唇、 眼瞼、外耳、面部其他部位、頭皮和頸部皮膚、軀干、上肢和 肩部、下肢和臀部、皮膚跨越性病變、皮膚、大陰唇、小陰唇、 陰蒂、外陰跨越性病變、外陰、包皮、龜頭、陰莖體、陰莖跨 越性病變、陰莖、陰囊。

2、頭頸部黏膜黑色素瘤 pTNM 分期

適用范圍包括：鼻腔、鼻竇、口腔、口咽、鼻咽、喉 和下咽。

3、眼黑色素瘤：

眼虹膜黑色素瘤、睫狀體脈絡膜黑色素瘤及結膜黑色素瘤分別有不同 pTNM 分期，具體內容參考 《AJCC 腫瘤分期手冊》（2016 第 8 版）相關章節：

消化道（食管、小腸和大腸）暫無 pTNM 分期。根據我國的黑色素瘤臨床診療指南，建議描述腫瘤浸潤消化道層面。陰道暫無 pTNM 分期，宮頸黑色素瘤 pTNM 分期參照宮頸癌。腦膜黑色素瘤 pTNM 分期同其他腦膜腫瘤。

治療

一、手術及術后輔助治療

1、擴大切除

早期黑色素瘤在活檢確診后應盡快做原發灶擴大切除手術。擴大切除的安全切緣是根據病理報告中的腫瘤浸潤深度（Breslow 厚度）來決定的：

2、前哨淋巴結活檢

SLNB陽性是Ⅰ/II 期患者不良預后的因素。

對于腫瘤 Breslow 厚度大于 1mm 的患者以及當活檢和病理檢測技術無法獲得可靠的侵潤深度時，合并潰瘍的患者推薦行前哨淋巴結活檢。

ⅠB期（Breslow 厚度<0.8 mm 伴潰瘍或 0.8-1 mm 伴/不伴潰瘍）或 T1a 伴 Breslow 厚度<0.8 mm 且伴其他危險因素（如分裂指數> 2/mm ?2; [尤其年輕女性]、淋巴及脈管侵襲等），SLNB陽性率 5-10％ ，NCCN 指南推薦 SLNB 活檢。

ⅠB（T2a）或Ⅱ期（≥T2b），SLNB 陽性率>10％， NCCN指南推薦 SLNB活檢。

3、淋巴結清掃

手術適應證：前哨淋巴結陽性（如患者可以接受定期淋巴結 B 超隨訪，可以暫緩清掃），體檢、影像學檢查和病理學確診為Ⅲ期的患者。

Ⅲ期黑色素瘤的外科治療

4、 術后輔助治療

主要輔助治療藥物：大劑量干擾素α2b 治療，BRAF 抑制劑±MEK 抑制劑（BRAF 突變）、PD-1 單抗。

（1）皮膚黑色素瘤：

對于Ⅱ期高危黑色素瘤，推薦大劑量干擾素輔助治療為主。

對Ⅲ期皮膚黑素瘤術后患者，推薦 PD-1 單抗輔助。

ⅡC 期攜帶 BRAF V600 突變：維莫非尼 1 年。

Ⅲ期攜帶 BRAF V600 突變：達拉非尼+曲美替尼 1 年。

（2）肢端黑色素瘤：

推薦大劑量干擾素輔助治療為主。

對肢端黑色素瘤 ⅢB～ⅢC 期或≥3 個淋巴結轉移患者，推薦1 年方案。

對ⅡB～ⅢA 期或耐受性欠佳患者，推薦4 周方案。

（3）黏膜黑色素瘤：

推薦替莫唑胺聯合順鉑輔助化療 6 周期。輔助大劑量干擾素、輔助 PD-1 單抗可作為備選，但總體改善無復發生存時間都不如輔助化療。

對頭頸黏膜黑色素瘤術后，局部放療有利于提高局控率。

（4）葡萄膜黑色素瘤：

部分研究證實大劑量干擾素可改善葡萄膜黑色素瘤的無復發生存時間。

二、放射治療

一般認為黑色素瘤對放療不敏感

在某些特殊情況可選擇放療：

不能耐受手術、手術切緣陽性但是無法行第二次手術患者的原發病灶根治性放療；

原發灶切除安全邊緣不足，但無法再次擴大切除手術患者的原發灶局部術后輔助放療；

淋巴結清掃術后輔助、腦和骨轉移的姑息放療以及小型或中型脈絡膜黑色素瘤的治療。

三、全身治療

分子靶向藥物：BRAF 抑制劑（維莫非尼、達拉非尼），MEK 抑制劑（曲美替尼），KIT 抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼）。

系統化療：傳統的細胞毒性藥物，包括達卡巴嗪、 替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、順鉑和卡鉑等。

免疫治療：PD-1 單抗（帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗）。

晚期治療

一、皮膚黑色素瘤

1轉移性或不可切除Ⅲ期或Ⅳ期患者：

如攜帶BRAFV600突變：

達拉非尼+曲美替尼

達卡巴嗪/替莫唑胺±鉑類±恩度

如攜帶NRAS突變：

HL085，妥拉美替尼膠囊

2、存在腦轉移的散播性（不可切除）Ⅳ期患者：

PS 0~2：

①局部治療：手術；立體定向放療

②全身治療：如攜帶BRAF V600 突變：達拉非尼+曲美替尼；如帶NRAS突變：HL085，妥美替尼膠囊

PS 3~4：姑息治療

二、肢端黑色素瘤

1、轉移性或不可切除Ⅲ或Ⅳ期患者的治療：

如攜帶BRAF V600突變：

達拉菲尼+曲美替尼

達卡巴嗪/替莫唑胺±鉑類±恩度

如攜帶NRAS突變：

HL085，妥拉美替尼膠囊

2、存在腦轉移的散播性（不可切除）Ⅳ期患者的治療：

PS 0~2：

①局部治療：手術；立體定向放療

②全身治療：如攜帶BRAF V600 突變：達拉非尼+曲美替尼；如帶NRAS突變：HL085，妥美替尼膠囊

PS 3~4：姑息治療

三、粘膜黑色素瘤

不可切除或Ⅳ期患者：

如攜帶BRAF V600 突變：維莫非尼，達拉非尼+曲美替尼

如攜帶NRAS突變：HL085，妥美替尼膠囊

參考資料：

CSCO黑色素瘤診療指南（2022版）

來源 | 梅斯醫學官網

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