【編者按】當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月2日至6日，全球醫(yī)藥界矚目的焦點(diǎn)莫過于已有50年歷史的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)。為期五天的會(huì)議，吸引超過四萬人現(xiàn)場出席，風(fēng)頭不遜于隔壁體育場周末同時(shí)上演的流行巨星泰勒·斯威夫特（Taylor Swift）演唱會(huì)。

在患者臨床數(shù)據(jù)的海洋里，跨國大型藥企攜重磅產(chǎn)品捉對廝殺，繼續(xù)爭取拓展腫瘤適應(yīng)證，和相應(yīng)的市場規(guī)模；中國創(chuàng)新藥企更多地登上世界舞臺(tái)，上演競爭與合作的好戲。

免疫療法角逐輔助/新輔助治療，“當(dāng)紅炸子雞”抗體偶聯(lián)藥物（ADC）展現(xiàn)泛癌種治療潛力，Car-T細(xì)胞療法躋身早期癌癥治療選擇，加之多個(gè)“first in class”（同類首創(chuàng)）藥物，有望改寫臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為腫瘤患者帶去新的希望。

澎湃科技盤點(diǎn)ASCO 2023年會(huì)的重磅熱點(diǎn)，分析腫瘤醫(yī)藥研發(fā)最新趨勢。 

默沙東。視覺中國 資料圖

在ASCO年會(huì)人潮擁擠的舞臺(tái)上，跨國藥企默沙東（MRK.US）的“K藥”（Keytruda）仍是聚光燈追逐的主角之一。

作為PD-1（程序性細(xì)胞死亡蛋白-1）抑制劑的領(lǐng)頭羊，K藥去年在全球大賣209.37億美元，距離超越修美樂登上“新藥王”寶座僅一步之遙。（注：此類免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過阻斷PD-1/PD-L1通路重新激活免疫系統(tǒng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。）

K藥是治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的王者，斬獲了四個(gè)相關(guān)適應(yīng)癥（其中三個(gè)為一線治療）。正是憑借這方面優(yōu)勢，K藥方能“彎道超車”，比肩甚至戰(zhàn)勝全球首個(gè)PD-1抑制劑——百時(shí)美施貴寶（BMY.US）的“O藥”（Opdivo）。

本次ASCO年會(huì)上，默沙東發(fā)布了6項(xiàng)K藥關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。除了繼續(xù)拓展胸膜間皮瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌等多個(gè)癌種的晚期一線治療適應(yīng)證，還有標(biāo)志性的聯(lián)合美國生物技術(shù)公司莫德納（Moderna，MRNA.US）個(gè)性化癌癥疫苗輔助治療高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤的最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)——癌癥轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低65%，已達(dá)到試驗(yàn)次要終點(diǎn)。

此外，最受關(guān)注的要數(shù)早期肺癌輔助治療領(lǐng)域，K藥正“奮起直追”，試圖在多家藥企的爭搶中突圍。

圍手術(shù)期治療之爭

“卷王賽道”PD-1/PD-L1（程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體）抑制劑的爭奪，已經(jīng)來到了癌癥早期治療階段。輔助治療和新輔助治療是近年來受到熱議的癌癥治療常用策略。

輔助治療指的是，在手術(shù)切除腫瘤后，通過化療、放療或靶向治療等方式來清除可能殘留的癌細(xì)胞，以減少復(fù)發(fā)和提高生存率。新輔助治療則是指，在手術(shù)前進(jìn)行相應(yīng)治療，旨在縮小腫瘤的體積、減少侵襲性，并提高手術(shù)切除的成功率，從而改善患者的預(yù)后。而在手術(shù)前后連續(xù)使用一種治療方式就被稱作“圍手術(shù)期治療”。

據(jù)默沙東此前預(yù)計(jì)，到2028年，K藥將有90多項(xiàng)潛在獲批適應(yīng)證，其中約40%為輔助/新輔助治療，銷售額占比將達(dá)到30%。

然而，在“兵家必爭”的大癌種、非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，此前在輔助治療和新輔助治療上率先撞線的，分別是羅氏（RHHBY.US）和百時(shí)美施貴寶。

2021年10月，羅氏的PD-1抑制劑Tecentriq成為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)術(shù)后輔助治療肺癌的免疫療法，適用于PD-L1 陽性（PD-L1≥1%）的2 至 3a期非小細(xì)胞肺癌患者。

2022年3月，百時(shí)美施貴寶O藥與含鉑雙藥化療聯(lián)用的新輔助療法也獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療可切除的1b至3a期非小細(xì)胞肺癌患者，無論患者的PD-L1表達(dá)情況如何。

緊隨其后，2023年1月，K藥終于傳來好消息，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其作為單藥輔助治療接受手術(shù)切除和鉑類化療后的1b（原始腫瘤大小至少為 4 厘米）至3a期非小細(xì)胞肺癌患者，無論患者的PD-L1表達(dá)情況如何。

雖然在癌癥分期和PD-L1表達(dá)上，K藥的適用人群看似比羅氏的Tecentriq要廣，但受累于術(shù)后未經(jīng)化療的患者亞組臨床試驗(yàn)結(jié)果欠佳，K藥輔助治療非小細(xì)胞肺癌，目前只能被限制在術(shù)后化療之后使用。

在中國市場，PD-1四小龍（恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物）也在非小細(xì)胞肺癌輔助治療領(lǐng)域激戰(zhàn)正酣。君實(shí)生物（688180.SH；01877.HK）的特瑞普利單抗用于非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期治療，臨床進(jìn)展在全球領(lǐng)先，最早在三期臨床試驗(yàn)中取得無事件生存期（EFS）陽性結(jié)果。

君實(shí)生物這項(xiàng)名為Neotorch研究的臨床數(shù)據(jù)，也在本次ASCO年會(huì)上做了口頭報(bào)告。研究顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于3期可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者圍手術(shù)期治療并在后續(xù)進(jìn)行特瑞普利單抗單藥鞏固治療，可顯著延長患者EFS（無事件生存），疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)60%。

正是基于這項(xiàng)研究結(jié)果，今年4月11日，君實(shí)生物特瑞普利單抗（商品名：“拓益”）的上述相關(guān)適應(yīng)證在中國的上市申請獲得受理。

對O藥的競爭優(yōu)勢不明顯

此次默沙東在ASCO年會(huì)上公布的，是名為KEYNOTE-671的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果（包括中國患者的國際多中心試驗(yàn)）。這個(gè)針對可切除的2至3b期非小細(xì)胞肺癌患者的圍手術(shù)期治療方案，是在術(shù)后K藥單藥輔助治療之外，加上了手術(shù)前K藥聯(lián)合含鉑雙藥化療的新輔助治療。結(jié)果顯示，受試患者的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 42%。

在非小細(xì)胞肺癌輔助治療的激烈競爭中，目前K藥看似略優(yōu)于O藥。百時(shí)美施貴寶此前的臨床數(shù)據(jù)顯示，O藥新輔助治療將1b至3a期非小細(xì)胞肺癌患者的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。

此外，阿斯利康（AZN.US）的PD-L1抑制劑 Imfinzi也加入了圍手術(shù)期治療的爭奪。最新三期臨床研究顯示，Imfinzi可將可切除的2至3b期非小細(xì)胞肺癌患者的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 32%，不過這部分?jǐn)?shù)據(jù)相對還不夠成熟。

值得一提的是，輔助治療的持續(xù)時(shí)間要大大超過新輔助治療（例如O藥新輔助治療只有3周，而K藥新輔助治療和輔助治療分別有4周和13周），因此圍手術(shù)期治療或?qū)⒊蔀镻D-1/PD-L1抑制劑銷售增長的強(qiáng)力引擎。

許多專家原本預(yù)期K藥可以跨過“45%”的門檻，否則無法與O藥等競爭者拉開實(shí)質(zhì)性差距，以證明患者確實(shí)受益于新輔助治療之外的輔助治療。此外，專家指出，KEYNOTE-671研究最新數(shù)據(jù)存在一點(diǎn)內(nèi)在缺陷，接受K藥治療的患者的中位EFS是34.1個(gè)月，雖然超過了O藥和 Imfinzi，但對照組的相應(yīng)表現(xiàn)也低于預(yù)期（17個(gè)月，低于后兩者的20.8個(gè)月和25.9個(gè)月），可能使得評估EFS事件減少的效果“虛高”。

對此，默沙東實(shí)驗(yàn)室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學(xué)官埃利亞夫·巴爾（Eliav Barr）博士表示，這項(xiàng)研究評估了“幾乎是世界各地的標(biāo)準(zhǔn)患者群體”，表明它與此類圍手術(shù)期臨床治療的真實(shí)經(jīng)驗(yàn)相匹配。

他還指出了一項(xiàng)證明額外輔助治療有益的數(shù)據(jù)。對于那些在新輔助治療后沒有達(dá)到主要病理反應(yīng)的患者（他們的手術(shù)標(biāo)本中仍殘留較多腫瘤或存活的癌細(xì)胞），他們接受K藥輔助治療后同樣獲益，疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)減少了27%。

在他看來，更重要的是，K藥顯示出延長整個(gè)試驗(yàn)人群壽命的積極趨勢，將整體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 27%。默沙東還將繼續(xù)隨訪患者的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)在今年夏天的下一次中期分析中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性終點(diǎn)。

非小細(xì)胞肺癌輔助/新輔助治療方案的多樣化，可能增添臨床醫(yī)生的“混亂感”，從這一點(diǎn)看，圍手術(shù)期治療有望成為最簡潔明了、效果最佳的治療方案。