·目前口服核酸藥物開發(fā)的主要限制仍然在于載體的傳遞和效率，研究人員將繼續(xù)致力于載體系統(tǒng)的改進。最重要的是創(chuàng)建一個安全和有效的遞送系統(tǒng)，以實現(xiàn)更有效、更多途徑的藥物靶向遞送。

口服mRNA疫苗發(fā)展如何？

近日，全球mRNA疫苗巨頭、德國企業(yè)BioNTech宣布，放棄口服mRNA（一種核酸分子）遞送載體的進一步研發(fā)計劃。其合作方、美國公司Matinas BioPharma的首席執(zhí)行官Jerome D. Jabbour表示：“基于積極的早期體外結果，Matinas與BioNTech合作展開了口服mRNA遞送的初步體內研究，但很遺憾，研究未證明臨床前活性。”

Matinas方面表示，他們開發(fā)了一種不同于傳統(tǒng)脂質納米顆粒（LNP）的納米配方——脂質納米晶體（LNC）配方，以應對mRNA的物理復雜性和生物脆弱性。這種脂質納米晶體（LNC）是一種含有多層的穩(wěn)定晶狀納米顆粒，通過鈣和陰離子磷脂相互作用形成，在此過程中，mRNA等活性藥物分子可以裝載在層中。該制劑配方顯示在體外實驗中有效，然而，在小鼠上進行的體內研究顯示，基于脂質納米晶體（LNC）的口服mRNA疫苗并未顯示出活性。BioNTech隨即宣布雙方合作結束。

雖然與BioNTech的合作沒能走到最后，但Matinas方面表示，其LNC載體在其他內部研究中顯示了全身給藥的活性，這種非LNP的mRNA遞送配方在4攝氏度下至少可穩(wěn)定 17 周，這表示它們可能比現(xiàn)有的基于LNP的mRNA 疫苗更容易運輸和儲存。

Jabbour表示，雖然合作已經(jīng)結束，但不代表一切已經(jīng)消失。“雖然此次結果令人失望，但我們認識到，這是一個雄心勃勃的目標，我們首次對一種新的、獨特的mRNA配方進行了體內研究，迄今為止，還沒有遞送技術成功地實現(xiàn)mRNA的口服遞送。”Jabbour同時補充：“我們仍然相信我們的技術有潛力提供核酸的差異化遞送，有關此，也正在生成更多數(shù)據(jù)。”

基于LNC平臺的口服mRNA疫苗

mRNA技術在新冠疫情后“聲名大噪”，BioNTech憑借其mRNA技術，快速研發(fā)mRNA新冠疫苗。據(jù)BioNTech2021年財報，憑借其mRNA 新冠疫苗Comirnaty（復必泰 BNT162b2），BioNTech全年收入高達190億歐元（約合211.4億美元），躋身全球頂級藥品制藥商行列。

據(jù)悉，Matinas專注于利用其LNC平臺技術重新定義核酸和小分子的細胞內遞送。該公司專有的細胞內LNC平臺旨在安全地遞送廣泛的有效藥物，包括小分子、血液水平限制毒性藥物、核酸聚合物等。它是一種天然、無毒、高效的螺旋狀晶體，具有獨特的可通過口服和各種其他途徑給藥的能力。

Matinas官網(wǎng)顯示，其開發(fā)LNC平臺的主要目的包括：提高目標藥物的安全性；減小脫靶效應；提供細胞領域的基因療法；將靜脈注射藥物改造成口服藥。而此前其已經(jīng)與美國吉利德（Gilead Sciences）等公司和機構評估過LNC的潛力，還準備開展對瑞德西韋的二次研究，在這方面有強大的實力。

2022年4月，BioNTech與Matinas達成合作，以評估 mRNA結合Matinas專有的LNC技術平臺的可行性。BioNTech向Matinas支付了275萬美元，獲得了其脂質納米晶體（LNC）平臺的獨家使用授權，用于開發(fā)口服mRNA疫苗。根據(jù)協(xié)議，BioNTech 還將資助Matinas與合作相關的研究，包括配方、優(yōu)化和體外測試。

5月10日，Matinas公布2023年第一季度報，財報顯示，2023年Q1收入為110萬美元，來自與BioNTech和瑞士羅氏（Roche）制藥子公司Genentech的研究合作。總成本和費用為670萬美元，同比下降13%，減少的主要原因是臨床試驗材料的制造成本降低，現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物及有價證券為2490萬美元，同比下降13.5%。目前的現(xiàn)金跑道將維持到2024年下半年。

口服mRNA疫苗研究還在繼續(xù)

BioNTech和Matinas的合作雖然終止，但口服mRNA疫苗領域的探究并未結束。2022年，美國麻省理工學院（MIT）的Robert Langer博士和Giovanni Traverso博士率領團隊，開發(fā)出一種口服遞送RNA的膠囊。MIT發(fā)布的新聞稿指出，它不但可能讓mRNA疫苗接種更為簡便，還可以用于將其它類型的治療性RNA（核糖核酸），或DNA（脫氧核糖核酸）直接遞送到消化道，讓治療胃潰瘍等胃腸功能紊亂變得更容易。

2023年，口服mRNA生物制劑的創(chuàng)新開發(fā)商Esperovax，和美國Ginkgo Bioworks宣布達成合作，開發(fā)用于多種治療應用的環(huán)狀RNA（circRNA）藥物。Ginkgo和Esperovax將致力于開發(fā)帶有有效載荷的circRNA，通過僅在癌細胞中誘導細胞死亡，來特異性靶向結直腸癌。

此外，據(jù)Matinas官網(wǎng)，Matina近日又開發(fā)了一種基于非 LNC 磷脂酰絲氨酸的納米顆粒遞送技術，該技術利用了磷脂酰絲氨酸的獨特結構特征，使其可以更好地遞送體外和體內的大分子物質（如mRNA）等，相較于其他替代品，該技術具有潛在優(yōu)勢。

不過，據(jù)美國波士頓兒童醫(yī)院Christina Kriegel醫(yī)生等人刊載在ScienceDirect（SD）數(shù)據(jù)庫的文章《Multi-compartmental oral delivery systems for nucleic acid therapy in the gastrointestinal tract 》顯示，目前口服核酸藥物開發(fā)的主要限制仍然在于載體的傳遞和效率，研究人員將繼續(xù)致力于載體系統(tǒng)的改進。最重要的是創(chuàng)建一個安全和有效的遞送系統(tǒng)，以實現(xiàn)更有效、更多途徑的藥物靶向遞送。