Nature子刊最新研究：高脂飲食自由或將實現

2023-04-28 06:59

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 Succy 國際科學

最近，微博上有一個話題火了！

一條“研究稱高脂飲食自由或將實現”的話題受到了網友們的廣泛關注。

說實話，這條新聞對于小編這樣愛吃又怕長胖的吃貨來說真是如逢甘霖。若真是如此，那蛋糕、燒烤這樣的美味豈不是想吃多少就吃多少？

我們都知道，蛋糕燒烤這類食物的熱量究竟有多高，撇開吃一頓胖三斤不說，這些高脂食物吃多了，遲早會得高血壓、高血脂、糖尿病、脂肪肝等疾病。這些病聽起來好像很正常，因為一些年紀大的長輩多多少少都有這方面的煩惱，但是，這幾種疾病一旦惡化，給我們帶來的傷害卻幾乎是難以挽救的。

因此，如果這項研究真能讓大家實現高脂飲食自由，那真是太棒了！

據了解，這項研究于2023年3月13日發表在Nature Communications期刊上，文章名為“SAPS3 subunit of protein phosphatase 6 is an AMPK inhibitor and controls metabolic homeostasis upon dietary challenge in male mice”，中文譯作“蛋白磷酸酶3的SAPS6亞基是一種AMPK抑制劑，在雄性小鼠的飲食挑戰下控制代謝穩態”。研究團隊來自加州大學歐文分校。

在看這項研究之前，我們先來了解一下什么是AMPK蛋白質復合物。

AMPK 蛋白質復合物可以感知身體的營養并采取行動保持平衡。例如，如果 AMPK 檢測到葡萄糖含量低，它可以促進脂質分解以產生能量。AMPK 的活性受可逆磷酸化的嚴格調控，而大量脂肪的攝入會阻礙 AMPK 的活性，導致新陳代謝失衡。不過，直到現在，有關脂肪如何在細胞中抑制AMPK活性的研究十分有限，尤其是在活體模型中。

為探究調控AMPK去磷酸化的蛋白質，研究人員利用 Flag 標記的 AMPKα 進行了蛋白質質譜分析，發現磷酸酶PP6的調節亞基SAPS3 和 PP6 的催化亞基可以與AMPK形成復合物。PP6 的催化亞基是真核生物中最保守的蛋白質之一，沒有特異性。PP6磷酸酶的特異性調控取決于其調節SAPS3。

那么，含SAPS3的PP6復合物是否能響應葡萄糖匱乏的營養條件將AMPK 去磷酸化呢？

蛋白共表達和免疫共沉淀實驗表明SAPS3/PP6復合物可在葡萄糖匱乏的條件下與磷酸化的AMPK結合，PP6催化亞基與AMPK的結合需要SAPS3的參與。

研究人員進一步在細胞和小鼠中敲除SAPS3來探索其在AMPK信號通路中的作用。他們發現敲除SAPS3后，即便恢復葡萄糖水平，細胞也無法調控AMPK的去磷酸化。他們還發現在小鼠中進行肝臟特異性 SAPS3敲除足以阻止高脂飲食誘發的肝脂肪變性、肥胖和胰島素抗性的發生。

為系統地檢查 SAPS3 缺失對肝臟代謝的影響，研究人員分別將對照小鼠（FF，正常表達SAPS3）和肝臟特異性敲除SAPS3小鼠（LKO）喂食對照（CD，均衡飲食）和高脂肪飲食（HFD），之后收集肝臟樣本進行代謝分析。

實驗結果表明，喂食高脂飲食后，小鼠SAPS3的缺失可以加強脂肪酸的氧化，降低脂肪酸的合成，從而緩解高脂飲食給小鼠代謝平衡帶來的干擾。

研究人員繼續對小鼠的肝臟組織進行了RNA測序（RNA-Seq）來探究在高脂飲食下SAPS3是否從基因轉錄水平影響小鼠的代謝。RNA 表達譜數據表明，SAPS3 的缺失對均衡飲食影響有限，而對高脂飲食下的基因表達有顯著影響。比如脂肪生成和長鏈脂肪酸合成因 SAPS3 的缺失而受損。令人欣喜的是，SAPS3的敲除降低了心血管疾病發病機制相關基因的轉錄水平。

AMPK在SAPS3 缺失影響肝臟代謝的過程中是否起到了重要作用呢？為了回答這個問題，研究人員在小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）中敲除AMPK的組分后，利用13C同位素示蹤法研究葡萄糖和脂肪酸的代謝產物。實驗結果發現SAPS3的缺失可增強糖酵解中間產物的生成，而AMPK 的敲除則阻斷了這一過程。

此外，在體內實驗中，他們在喂食LKO小鼠16周后使用AMPK非特異性抑制劑Compound C對小鼠進行處理，發現AMPK被抑制后SAPS3的缺失無法緩解高脂飲食對代謝帶來的不利影響。