·“HH-120是大分子重組蛋白藥物，成本高于通常的小分子藥物。已完成的多項全球臨床研究表明，HH-120具有良好的治療和預防新冠的效果。在病毒中和實驗中，它對最新奧密克戎BF.7和XBB變異株仍保持了高效的中和能力。”

·“新冠病毒類感染未來可能和流感病毒類似，成為較為常見的呼吸道疾病，希望HH-120有助于大家對這一疾病的常態化防治。”

2020年1月8日，國家衛健委專家評估組初步確認，新型冠狀病毒為武漢不明原因肺炎疫情病原。身在北京的李文輝一時間感到難以置信，“‘老冠’（非典SARS病毒）走了，新冠又來了。”

李文輝，現為北京生命科學研究所資深研究員，清華大學生物醫學交叉研究院教授，華輝安健（北京）生物科技有限公司創始人。

17年前，李文輝和其他同事包括妻子隋建華是SARS冠狀病毒受體ACE2全球最早的發現者。在后來的日子里，他們先后回國入職北京生命科學研究所，潛心攻堅，合力發現乙肝病毒功能性受體，贏得了世界級聲譽。李文輝也因此獲得2022未來科學大獎生命科學獎。

2015年，李文輝夫婦和同事作為科學創始人，共同成立華輝安健（北京）生物科技有限公司（以下簡稱“華輝安健”），一步步探索乙肝、丁肝抗病毒藥物的研發。

新冠疫情下，李文輝果斷放下其他工作，提出抓緊開發廣譜性抗新冠病毒藥物。基于對SARS病毒的了解，他深知，新冠病毒容易突變、逃逸中和抗體，最好的選擇就是利用ACE2受體開發藥物，阻斷病毒對人體的感染路徑。

短短兩個月時間，他們就設計出了HH-120分子，之后開發成霧化吸入劑和鼻噴霧劑。已完成的多項全球臨床研究表明，它具有良好的治療和預防新冠的效果。在病毒中和實驗中，它對最新奧密克戎BF.7和XBB變異株仍保持了高效的中和能力。

目前該藥物正準備開展三期臨床試驗，一直忙碌不停的李文輝終于松了口氣，騰出時間接受澎湃科技記者專訪。他期望這款藥物能在完成臨床研究后獲得國家藥監局批準上市，以應對今年秋冬季或以后可能出現的新疫情。

“新冠病毒類感染未來可能和流感病毒類似，成為較為常見的呼吸道疾病，希望HH-120有助于大家對這一疾病的常態化防治。”李文輝說，“新藥研發有其內在的規律和要求，（錯過疫情高峰）沒有大的遺憾。”

李文輝和隋建華是最早發現SARS冠狀病毒受體ACE2的團隊成員。 受訪者供圖

SARS病毒受體最早發現者

2001年，在協和醫科大學獲得博士學位的李文輝，來到哈佛大學醫學院從事博士后研究。他當時主攻的是艾滋病毒研究。

2003年非典疫情期間，李文輝從探親的家人和新聞媒體上得知疫情嚴重后，對病原產生了好奇。當年4月，世衛組織確認病原是冠狀病毒的一個變種，他就希望能搞清楚這個病毒究竟是如何感染人的。

在病毒學中，尋找病毒在人體細胞上的受體，是研究的重要出發點和指導，也是全球競爭激烈的科研制高點。李文輝向其合作導師邁克·法贊（Michael Farzan）提出，盡快尋找SARS病毒的細胞受體，并得到大力支持。

在很快排除已知冠狀病毒的受體后，李文輝嘗試了幾種技術路線，最后成功采用直接的生化鑒定方法，用SARS冠狀病毒的棘突蛋白作為“魚餌”，“釣”出SARS病毒受體。

前期科學家們對老鼠肝炎病毒（一種冠狀病毒）和人類艾滋病毒侵入機制的研究，為認識冠狀病毒蛋白的功能和結構打下了基礎，指導了發現SARS冠狀病毒受體的實驗。冠狀病毒棘突S蛋白結構可以分為兩段，需要使用其中一段包括受體結合結構域（RBD）做研究。

這項研究能夠迅速推進，得益于生物學的整體發展：2003年4月14日，人類基因組計劃的測序工作宣告完成，所有蛋白質序列都在數據庫中。而在技術上，質譜鑒定技術日臻成熟，一旦發現可能結合的受體，就可以做蛋白質鑒定。

“當時方法有好幾種，我們選擇的研究策略和技術路線，現在回想起來還是比較前瞻的，也是契合當時實際的，基礎科學發展到一定階段可以支撐的。”李文輝說。

隋建華熟悉流式細胞儀的操作，在短期內就發現S蛋白能結合特定細胞。有一晚，他們加班到很晚，找出一株細胞，出現了很小的信號偏移。隋建華肯定地認為，這就是陽性信號。最后，他們正是利用這株細胞，一步步完成了受體鑒定實驗。

一個周末的早上，李文輝在實驗室里接到傳真，看到了受體的分析結果：ACE2，在當時這還是科學界頗為陌生的一個新分子。巧合的是，隋建華的研究生課題涉及心血管的重要分子ACE1，當看到ACE2可能是SARS病毒受體時，他們頗有點意外。后來，在合作者們的幫助和共同努力下，很快完成了一系列實驗，證明ACE2就是SARS病毒受體。

五年后，李文輝回國入職北京生命科學研究所，歷經五年潛心攻堅，發現乙肝和丁肝病毒受體鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）。這項工作被譽為乙肝病毒研究領域四十多年的里程碑，其研究思路與發現SARS病毒受體有類似之處。回憶這段科研歷程，李文輝說，“我經常也在考慮，科學的延續性還是蠻重要的。”

“做難而正確的事”，一直是李文輝的科研格言。“科學發現的過程很多時候并不是突然靈機一閃，它更像攀登一座高山，每一步都得努力去做到、去做對，不停地調整、思索、往前探索，最后才能到達目標。”

在他看來，最終只有少數人在基礎科學前沿做出重大改變，“這不是整齊劃一的，對登山者不能用培養集體舞的思維方式來要求和培養，加大支持對于原創性有要求的年輕科學家，這可能還是一個比較現實的問題。”

廣譜新冠藥物開發

李文輝介紹，在SARS病毒受體發現后，他們又與合作者一起解出了ACE2頭部金屬蛋白酶區和S蛋白RBD復合物的結構。當時遺留的一個問題——ACE2的全長結構，直到2020年2月，由西湖大學周強實驗室利用冷凍電鏡技術解析，同時新冠病毒S蛋白RBD和ACE2全長蛋白復合物的三維結構也被成功解析。

ACE2-B0AT1復合物的冷凍電鏡密度圖。圖片來源：西湖大學

“新冠病毒S蛋白和ACE2結合的基本作用方式，以及病毒學的意義方面，本質上和SARS病毒沒有特殊變化，還是保持了原來的規律。”李文輝說。現如今，無論是RBD還是ACE2，都成了新冠病毒科普中耳熟能詳的名詞。

去年，一款針對熊去氧膽酸（UDCA）“老藥新用”治療新冠可行性的研究，曾一度引發市場熱捧。但李文輝指出，這是一項相對早期和探索性的實驗，UDCA通過FXR受體減少ACE2在細胞表面的表達量來發揮作用，推測在人體上可能有預防或治療的效果，“目前證據不足，離治療還是比較遠，在媒體上稍微有點過度解讀。”

據不完全統計，全球在研的靶向ACE2新冠藥物有22款。李文輝介紹，除了降低人體細胞ACE2的表達或活性，阻斷ACE2和病毒的結合以外，還有一種方法是“拿ACE2作為武器去對抗病毒”，ACE2藥物提前和病毒結合，阻斷它感染人體的路徑。李文輝選擇的藥物研發路線是后者。

他表示，病毒與ACE2的結合，從結構上看，是多點位的結合，不依賴酶活性，小分子難以阻斷這種結合。此外，由于病毒刺突蛋白易于突變，ACE2的中和抗體，也很容易失效，因此較難走到研發后期階段。

“用ACE2對抗新冠病毒，原理上很簡單、直接，就是把受體做成一個門板或盾牌，把病毒堵住。很多人都可以想到這個辦法，真正的難度在于要做什么樣的門板或盾牌，用什么材料，做多大，其實需要很多考慮。”

李文輝另辟蹊徑，將ACE2的頭部片段拼成了一個五聚體，“就像雪花一樣，有十個ACE2‘門板’，對病毒的親和力呈指數級增加，中和效果也增加很多，能使病毒S蛋白失活。它的特點是高效、抗突變。”在他看來，這是ACE2藥物候選分子中最好的設計選擇，也是目前推進到臨床試驗后期“走得最好、最快的”。

李文輝介紹，HH-120是大分子重組蛋白藥物，成本高于通常的小分子藥物，但它是有高度區分度的產品，尤其適合對安全性要求高的人群，可靠方便。

公開資料顯示，HH-120霧化吸入劑和鼻噴霧劑已在中國、澳大利亞、南非等地開展臨床試驗，其給藥方式適用于對安全性有高要求和有基礎疾病的患者。已在多項全球臨床研究中，完成了早期系列的臨床試驗和評估，證明具有良好的安全耐受性，并展現出具有預防和治療效果的積極信號。

截至今年3月底，中國已有6款新冠口服藥獲批上市。在李文輝看來，HH-120是領域內十分創新的產品，和國內外獲批的藥物差異化明顯，有較好的互補性，也得到了各方的支持，進展順利。“新藥研發有其內在的規律和要求，（錯過疫情高峰）沒有大的遺憾。”

華輝安健在研管線進度。圖片來源：華輝安健官網

科研與藥物創新相輔相成

前期設計中的一個個重要決定，離不開科學經驗支撐。通過非典時期對ACE2分子的深厚積累，李文輝清楚地知道，簡單地將全長ACE2做成可溶性藥物是不夠的。為了提升其中和效率、安全性和成藥性，他們決定去掉ACE2不穩定的尾端，只保留和病毒結合的頭部。

為了增加ACE2對病毒的親和力，許多科研團隊對ACE2序列進行了改造，但李文輝團隊沒有這么做。他們擔心，針對一種變異株專門提高ACE2親和力，面對下一波新的變異株疫情，其親和力反而會下降。他們選擇了“主動的無為”，保持ACE2的天然序列。

李文輝在此前的研究中還發現，ACE2的酶活性與病毒感染無關。因此，在藥物研發過程中，就可以把ACE2的酶活性去除，這樣做既能消除可能帶來的副作用，還增加了成藥的穩定性。他們還加入了人抗體片段Fc，提高分子和免疫系統相互可能作用的幾率，提高抗病毒活性。

不到兩個月時間，候選分子HH-120已經確定。更困難的是工藝上的挑戰。HH-120分子相當于6到7個抗體分子大小，直徑約40納米，差不多是一個病毒直徑的1/3到一半，給生產和純化提出極大挑戰。

而在用藥方式上，如果采取靜脈注射，如此大的分子，可能到不了肺或上呼吸道，最好的辦法是霧化吸入或鼻噴，然而此前設計為霧化吸入的分子大小只有HH-120的不到1/10，工業界從未制作出如此大的分子能夠霧化吸入。

這也是為什么一開始工業界的同事對“大分子”方案有異議的原因。“這么大的分子，大公司都不做，我們為什么要做？”有人問。李文輝的堅持說服了他們，他笑稱，“大公司和我們做不做沒關系，大公司不也是小公司起來的嗎？大部分公司不做，我們做出來，我們就有可能成長為大公司了。”

這和李文輝對待科研的態度一致，“正確的事情往往是難的。做出來后，會開辟一個新的天地。大家覺得可以做成、都去做的事情，我們就不去做了，這是有選擇性的問題。”他提倡一種積極向前的心態，“就像在山澗小溪里的水一樣，有很多石頭，有高高低低的坎，但是你就是往前走，總是能夠過去的，這里需要人心理上的逆熵。”

經過一系列科學、工藝的改進，華輝安健和合作伙伴最終一步步順利解決了難題，目前已經可以達到6噸的大規模量產水平。

“基礎科研是好奇心驅動，認識自然，容錯度高；創新醫藥是目標驅動，增進健康，規范性強。”從基礎科學家到創新藥開發者，李文輝轉換自如，“不管是基礎科學或藥物創新，有一點是相通的，就是需要基于現有的事實進行調整，有一個全局和長遠眼光的預判。”

他表示，華輝安健有一支在藥物研發領域經驗豐富的專業團隊，在制藥工藝和生產效率上做到業界最高標準，而他只需要對科學問題進行建議。

“藥物研發有其規律，需要走規范化程序，有一系列標準；科學問題也需要預先想好，找到適合的解決路徑。兩者相輔相成。我和同事們配合起來，就可以把這個事情做得更快、更好一些。”李文輝說。