·“團隊在動物研究上進行了新型生物材料的給藥實驗，發現安全和穩定性都很高。這種生物材料以及內部的核酸藥物都能夠在工業化量產，一旦效果可靠就可以進行下一步應用。”

納米技術或為骨質疏松提供精準靶向。

近日，海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）骨科脊柱畸形病區周許輝教授團隊聯合華東理工大學化工學院王俊有教授，提出了骨質疏松癥精準靶療新策略。相關論文《Rational polyelectrolyte nanoparticles endow preosteoclast-targeted siRNA transfection for anabolic therapy of osteoporosis》已于3月8日在《科學-進展》（Science Advances）發表。

該研究設計了一種新型納米生物材料，通過靶向前破骨細胞，改善了患者骨量丟失問題，有望為臨床上治療骨質疏松提供新的方案。

在本研究中，研究人員設計了一種聚電解質微球，它具有交聯型陽離子聚合物的核心，從而能夠與帶負電荷的siRNA直接結合。核心外層又覆蓋著一層惰性的、生物相容的聚乙二醇鏈的中性外殼，這賦予了顆粒隱形特性，并提供了對RNA酶攻擊的保護。中性外殼外則枝接了阿侖膦酸鈉分子，從而具有骨靶向特性。最后，微球的二硫鍵交聯能夠在細胞外保持穩定，并在細胞內釋放。

在實驗效果方面，論文第一作者、上海長征醫院脊柱畸形病區的張鄭博士和孟怡辰博士向澎湃科技介紹，該研究通過一系列生物實驗證明：該微球具有很高的轉染效率，能夠將siRNA運送到細胞內，并且抑制前破骨細胞的融合，增加人血小板衍生生長因子BB（PDGFBB）的含量，從而同時到達抑制骨吸收，促進骨形成和血管形成的作用。在小鼠上的實驗也說明微球-siRNA復合體能夠顯著改善雌激素缺乏導致的骨量下降。

未來，在臨床應用方面，“我們會首先改進材料性質，使材料能夠具有更長的緩釋時間；甚至能夠進行口服，減少患者痛苦；其次，在大型動物（如實驗用猴、豬和狗）上進行生物安全性和治療效果的測試，為臨床應用打下基礎。”兩位博士表示。

骨質疏松是因為缺鈣嗎？

研究人員表示，骨質疏松（Osteoporosis）是以骨密度下降和骨折風險提高為特征的全身性疾病。隨著人口老齡化的不斷發展，骨質疏松的發病率也不斷上升。截至2018年底，中國50 歲以上人群骨質疏松比例達 19.2%，65歲以上人群骨質疏松比例達32%。據估算，中國骨質疏松人群約9000萬，其中女性7000萬。

不少人認為骨質疏松是缺鈣引起的，張鄭和孟怡辰表示，我們必須明確一個基本理念：人體骨骼一直處在動態平衡中；也就是說，在微觀水平上，骨頭一直處于吸收舊骨、形成新骨的過程中。這個過程能夠保持我們骨結構適應環境，維持健康。

造成骨質疏松的基本原因就是——這種平衡被打破：要么是骨吸收增強了，要么是骨形成減弱了，或者二者兼有。引起這種不平衡的原因有很多，包括年齡增大、絕經、服用激素類的藥物、營養不良等等。

兩位博士表示：“雖然骨質疏松并不等于缺鈣，但是缺鈣確實是導致骨質疏松發生的原因之一。根據現有調查，中國人均鈣攝入量普遍不足。注意膳食均衡，補充足夠的維生素D和鈣鹽十分重要。”

在臨床診斷方面，據張鄭博士介紹，骨質疏松的臨床診斷金標準是雙能X線測骨密度，也就是醫生常說的骨密度儀。這個儀器在對骨頭進行檢測后會自動給出2個數值，分別是T值和Z值。T值適用于絕經后婦女和50歲以上的男性；Z值適用于兒童、絕經前婦女和50歲以下男性。它們表示測定出的骨密度與正常人群的標準差值。如果骨密度T值小于-1大于-2.5表示骨量降低、骨流量流失，此類患者可能患有骨質疏松的風險。若骨密度T值小于-2.5,則診斷為骨質疏松癥，需要配合醫生積極進行治療。

現在臨床上還可以用肌骨超聲、骨血清標志物（CTX-1和PINP等）進行骨質疏松的篩查，但最終確診還是需要測量骨密度。

使用納米材料改善骨質疏松

此次研究的核心思路在于抑制前破骨細胞的過度融合。這與上述骨質疏松的發病機制有關，骨重塑（Bone remodeling）過程的紊亂導致了骨質疏松。骨重塑的基本過程包括：破骨細胞的激活與骨吸收、骨微血管的長入、成骨細胞的募集和骨形成。其中前破骨細胞的作用非常特殊，它能夠融合并形成成熟破骨細胞，進行骨吸收，而且又能夠分泌血小板衍生生長因子BB（PDGFBB）誘導血管形成和骨形成。

在病理條件下（如絕經、衰老、激素類藥物、肥胖和營養不良等），前破骨細胞的過度融合會導致破骨細胞數增加，骨吸收過程過度亢進。而前破骨細胞融合后自身數量減少，又造成PDGFBB分泌不足，血管形成和骨形成下降，這就使得舊骨吸收過多，而新骨形成不足，最終導致骨質疏松發病。所以，抑制前破骨細胞的過度融合是一種能夠同時調節成骨、破骨和成血管過程的抗骨質疏松治療思路。

樹突狀細胞特異性跨膜蛋白（DCSTAMP）是前破骨細胞融合的關鍵分子，并且它在成骨細胞系中幾乎不表達，是一種特異性很強的分子靶標。但到現在為止，由于DCSTAMP蛋白結構不明，所以還沒有特異性的小分子抑制劑出現，因此該研究設計了高效的小干擾RNA（siRNA），能夠在轉錄水平抑制DCSTAMP的表達。

但是，裸露的siRNA分子無法進入細胞，并且在體內還會造成不必要的免疫反應，所以需要一種高效的運送載體。載體必須滿足多種要求，包括對RNA的充分包裹和保護，RNA的長循環時間、靶向遞送和受控釋放。

因此，“本研究中，我們設計一種聚電解質微球，它具有交聯型陽離子聚合物的核心，從而能夠與帶負電荷的siRNA直接結合。核心外層又覆蓋著一層惰性的、生物相容的聚乙二醇鏈的中性外殼，這賦予了顆粒隱形特性，并提供了對RNA酶攻擊的保護。中性外殼外則枝接了阿侖膦酸鈉分子，從而具有骨靶向特性。最后，微球的二硫鍵交聯能夠在細胞外保持穩定，并在細胞內釋放。”研究人員介紹道。

它從理論上克服了傳統治療藥物可能導致的副作用。傳統臨床上最常用的抗骨質疏松藥物是雙膦酸鹽類藥物，規律使用能夠增加骨密度。但是這種藥物并非完美，主要有2個弊端。一個是雙膦酸鹽長期應用（2年以上）使非典型性骨折風險增加。“也就是說，骨密度雖然正常了，但是仍然有可能在無明顯外傷或受輕微外傷情況下發生骨折。另一個弊端是雙膦酸鹽會導致下頜骨壞死這種罕見并發癥。”孟怡辰也強調，這種并發癥發生率極低，大約只有萬分之一；但是一旦發生則會對病人生活造成極大影響。

這些副作用的發病機制仍然不清楚，但有許多學者認為：非典型性骨折主要是因為雙膦酸鹽長期抑制骨吸收功能，導致大量損傷的舊骨沉積，使得雖然骨密度沒有下降，但是骨質量卻下降了。而下頜骨壞死則是因為雙膦酸鹽不僅會抑制骨吸收，還會抑制血管形成。

“我們研究的新型生物材料，能夠通過靶向前破骨細胞的方式，同時起到抑制骨吸收，并且增強骨形成和血管形成。從理論上解決了這些弊端，但是具體應用還需要進一步研究。”兩位博士表示。

在適應證方面，該研究主要針對原發性骨質疏松。原發性骨質疏松是隨著年齡增長必然發生的一種生理退行性病變，可分為絕經后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥。而繼發性骨質疏松則是由于其他疾病或藥物引起的骨質疏松癥。二者的基本原理是相同的，都是骨吸收強于骨形成所導致。

據研究人員介紹，原發性骨質疏松是最主要的骨質疏松類型，“我們發現合成的新型生物材料能夠同時促進成骨、抑制破骨，具有良好的抗骨量丟失的治療效果。我們認為其對繼發性骨質疏松應該也會有效，我們會在未來的研究中進行進一步證實。”

該治療采取注射的給藥方式，團隊在動物研究上進行了新型生物材料的給藥實驗，發現安全和穩定性都很高。“這種生物材料以及內部的核酸藥物都能夠在工業化量產，一旦效果可靠就可以進行下一步應用。”