日前，以色列特拉維夫大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：A single-dose F1-based mRNA-LNP vaccine provides protection against the lethal plague bacterium 的研究論文。

該論文顯示：研究團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出一款針對(duì)鼠疫耶爾森菌的mRNA疫苗，該技術(shù)或?qū)⒂兄鉀Q耐抗生素細(xì)菌的問題。研究在動(dòng)物模型中進(jìn)行，所有接種這種mRNA疫苗的動(dòng)物都完全實(shí)現(xiàn)了免受鼠疫耶爾森菌的侵害。

關(guān)于病毒和細(xì)菌

到目前為止，mRNA被認(rèn)為能夠有效預(yù)防病毒感染，而對(duì)細(xì)菌無(wú)效。

病毒依賴宿主細(xì)胞繁殖，將自己的mRNA分子插入人體細(xì)胞，并以人體細(xì)胞為工廠，基于自己的遺傳物質(zhì)生產(chǎn)病毒蛋白，實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制。mRNA疫苗就模擬了這一過程，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室合成出同樣的mRNA分子，將其包裹在脂質(zhì)納米顆粒中。接種疫苗后，脂質(zhì)會(huì)黏附于人體細(xì)胞，細(xì)胞開始生產(chǎn)病毒蛋白質(zhì)，免疫系統(tǒng)提前熟悉了這些蛋白質(zhì)后，未來(lái)接觸到真的病毒就可以發(fā)揮保護(hù)作用。

細(xì)菌的情況則完全不同：它們無(wú)需依賴人體細(xì)胞制造自身蛋白質(zhì)，而是直接在自己的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。而且，由于人類和細(xì)菌的進(jìn)化完全不同，即使基于相同的基因序列，細(xì)菌制造的蛋白質(zhì)也可能與人類細(xì)胞的蛋白質(zhì)有所差異。

“研究人員曾嘗試在人體細(xì)胞中合成細(xì)菌蛋白質(zhì)，但接觸這些蛋白質(zhì)后人體內(nèi)抗體水平偏低，并且普遍缺乏保護(hù)性免疫作用。”領(lǐng)銜這項(xiàng)研究的特拉維夫大學(xué)博士埃多·科恩說。

mRNA疫苗的新研發(fā)探索

為了解決這個(gè)難題，研究團(tuán)隊(duì)將鼠疫耶爾森菌的F1莢膜蛋白的元和分泌信號(hào)替換為真核分泌信號(hào)，促進(jìn)其在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中的高效表達(dá)、易位和分泌，通過繞開了經(jīng)典分泌途徑，免疫系統(tǒng)將疫苗中的蛋白質(zhì)識(shí)別為免疫原性細(xì)菌蛋白質(zhì)。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其mRNA序列進(jìn)行了優(yōu)化，使用了高GC含量的mRNA結(jié)構(gòu)，高GC含量能夠增加mRNA的穩(wěn)定性和蛋白表達(dá)水平。為了增強(qiáng)這種細(xì)菌蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，并確保它們不會(huì)在體內(nèi)分解得太快，研究團(tuán)隊(duì)還在其序列中引入了人類抗體片段（hFc），以增加表達(dá)后蛋白的穩(wěn)定性、半衰期和免疫原性。為進(jìn)一步增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)還在該mRNA中額外引入了兩種修飾。

研究團(tuán)隊(duì)在小鼠上測(cè)試了這種新型mRNA疫苗，一周之內(nèi)，未接種疫苗的小鼠全部死于鼠疫耶爾森菌感染，而接種了疫苗的小鼠全部存活得很好，而且，一劑疫苗在接種兩周后就提供了充分的保護(hù)。只需一劑就能提供完全保護(hù)的能力，這對(duì)于預(yù)防未來(lái)可能出現(xiàn)的快速傳播的細(xì)菌大流行至關(guān)重要。

據(jù)悉，這是世界首個(gè)針對(duì)人類致命細(xì)菌的mRNA候選疫苗。研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)新技術(shù)可以快速開發(fā)有效的細(xì)菌感染疾病的疫苗，考慮到全球正在出現(xiàn)的抗生素耐藥性危機(jī)以及缺乏有效的常規(guī)療法和候選疫苗，這項(xiàng)研究具有重大意義及應(yīng)用前景。而且，研究團(tuán)隊(duì)表示，新冠mRNA疫苗之所以研發(fā)速度如此之快，得益于多年來(lái)科學(xué)家們對(duì)mRNA技術(shù)的研究。如果未來(lái)面臨某種細(xì)菌大流行，這項(xiàng)研究成果將為快速開發(fā)細(xì)菌mRNA疫苗奠定基礎(chǔ)。