·從達爾文對外胚層發育不全綜合征（ED）第一次描述至今，人們認識這一疾病已超一個半世紀。從臨床特征鑒定、流行病學描述，到分子機制研究、動物實驗，直到臨床研究，我們見證了一個罕見病的認識-研究-治療進程。在這一進程中，需要多方的積極參與：相互扶持的患者、無私負責的醫生、深入探索的科學家、給予支持的基金會、有社會責任感的制藥廠商，最后，可能還需要一個文明社會的高度關注與包容。

2022年，EDA羊膜內注射的多中心臨床試驗正式啟動，代號EDELIFE。圖片來源：https://edelifeclinicaltrial.com

1831年12月，一艘單桅帆船在英國普利茅斯港整裝待發。按計劃，這艘船將赴南美洲調查，之后環球航行返回英國。一位22歲的自然史愛好者抓住了這個機會，他愿意忍受船上的艱苦環境，由海軍提供食宿，借機拜訪這些遙遠的國度。他登上船只時，并沒有意識到這次旅程將成為科學史上最偉大的航程之一，而他自己也將因此名垂青史。

年輕的查爾斯·達爾文（Charles Darwin，1809-1882）就這樣登上了港口的“小獵犬號”，遠赴南美洲，詳盡地采集動植物樣本并編目。1835年，“小獵犬號”離開南美洲，耗費超過一年的時間繞行太平洋及非洲大陸，在塔希提島、新西蘭、澳洲、 科科斯群島、開普敦、圣赫勒拿島等地?？浚罱K在1836年10月回到英國法爾茅斯。

達爾文在環球旅行中搜集的大量標本與筆記，為他思想體系的成熟奠定了條件。他構思了一項宏偉的計劃，將他的理論作為多卷本出版，第一本便是著名的《物種起源》，緊隨其后開始撰寫的第二本專著《動物和植物在家養下的變異》知名度略低。

《動物和植物在家養下的變異》的第一卷涉及家養品種之間的差異，強調物種的可塑性。第二卷討論了他對遺傳的理解。有意思的是，在這本書中，達爾文主要基于他淵博的知識儲備討論物種的變異，但他很可能無意間第一次用文字記錄了一類遺傳病的臨床特征。

達爾文在這本書中提到：一個印度家系四代之中，十名男性加起來僅有4顆很小的門牙和8顆后磨牙[1]。根據這樣的描述，學者們推測，達爾文很可能在談論一類遺傳病：外胚層發育不全綜合征（ectodermal dysplasia, ED）。 

查爾斯·達爾文《動物和植物在家養下的變異》。圖片來源：《The variation of animals and plants under domestication》

外胚層發育不全綜合征（也稱外胚葉發育不全）不是一項疾病，而是由200多種疾病組成的一系列疾病的統稱。人類在胚胎發育早期，會形成內、中、外三個胚層，它們各自發育為特定組織和器官。其中外胚層主要發育為表皮及其附屬結構，如汗腺、毛發、牙齒、指甲等。ED的主要臨床特征就是這些外胚層衍生物發育不良或缺失。

在1929年，該病第一次見諸學術期刊，報道了一名倫敦患兒具有頭發和牙齒發育不良的體征[2]。從1970年代開始，學術界開展了系統性地研究，首先定義了ED的經典體征，即影響兩種或兩種以上的外胚層衍生物（如頭發、牙齒、指甲、某些腺體）等，并區分出上百種臨床表現形式[3]?；颊叩捏w格外觀特征有：頭發稀疏、色素減退、指甲發育不良、低位耳、嘴唇外翻、汗腺缺失、皮脂腺缺失、皮膚角化、牙齒缺失等等。其中很多特征在幼兒階段難以辨別，而患者常因牙齒缺失前往口腔科就診。所以，ED易于在口腔科門診中被發現，是受到口腔科醫師關注的一類遺傳疾病。

由于ED的表現形式多樣，遺傳因素復雜，迄今都沒有準確的發病率數據。但據估計，每100,000名嬰兒中就有7例受ED的影響。2013年丹麥的一項流行病學研究報道，ED中較為常見的一類X連鎖無汗型外胚層發育不全（X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia, XLHED）發生率為1.6 : 100,000[4]。

制定臨床診斷標準后，科研人員逐步深入探索該病的分子遺傳致病機制。1996年，芬蘭科學家通過對多個家系的分析，確定了第一個ED相關的遺傳突變，成功克隆了X連鎖無汗型外胚層發育不全的致病基因。該基因位于X染色體上，編碼一種跨膜蛋白EDA[5]，并在人皮膚各類附屬器官中大量表達。3年后，美國科學家在2號常染色體上找到另一個致病基因EDAR，后來發現是EDA的受體[6]。這提示EDA相關的信號通路在皮膚衍生物發育中的重要作用，這條通路的破壞是導致ED的原因之一。在小鼠中，如果突變這條信號通路，新生的小鼠顯示出毛發缺失的表型。

在隨后的研究中，EDA-EDAR這一配體-受體信號通路被闡述的更加清晰，是目前研究最深入的ED致病機理之一。除此之外，還有許多信號通路參與了ED的發生。比如NF-κB信號通路，細胞粘附相關分子如角蛋白、Nectin1等，以及影響胚胎發育的Wnt信號通路等。各類信號之間還可能存在串擾。這些復雜的發病機制造就了ED多種不同的臨床表征，已經得到了全面的總結和討論[7]。然而，僅僅使用臨床表征來診斷ED并不準確。當前對ED的診斷逐步過渡到分子診斷，基于人類遺傳數據庫和疾病數據庫，配合分子檢測及遺傳咨詢師的幫助，可較為準確地診斷ED。當前可進行分子檢測的ED類型已逾60余種[7]。

作為一類遺傳病，目前尚無針對ED的有效療法。臨床上主要是緩解癥狀。ED引起的皮膚干燥等問題主要通過保濕霜等皮膚護理產品處理。對于汗腺缺乏，主要是減少運動并通過物理方法降溫。對于牙齒缺失，可考慮制作活動義齒或進行種植修復。

需要注意的是ED患者的心理問題，由于面部結構的異常，患者可能受到歧視并患有心理障礙。這需要心理治療和社會的扶助，重視患者的情感訴求和社交需求。當前的醫學可能在一定程度上能協助修復患者的生理功能，但如何確保殘障人士享有同等的權利和自由，踐行聯合國殘疾人權利國際公約，是全社會應當考慮的關鍵議題。

顯然，科學家并不滿足當前“治標”式的療法，仍在不斷探索ED的治療方案。根據ED的發病機制理，若要開展基因治療，可能需要在出生前進行干預，但風險較高。目前，對于配體表達不足導致的ED，在發育過程中給予EDA重組蛋白已經成為很有前景的新療法。這種療法并不改變患兒的DNA，而是在發育過程中用藥物校正。在ED動物模型中，給新生的動物注射重組EDA蛋白。未經治療的動物只有一些不完整的畸形牙齒，而治療后牙齒發育良好，流淚和出汗的能力也得到了提高[8]。

那么如果在動物發育的更早期給予這個蛋白，會不會具有更好的效果？在小鼠模型中，科學家改造了EDA蛋白的結構，令其能通過胎盤屏障。在胚胎發育過程中接受這種治療的小鼠出生后，毛發、牙齒等的表型與健康小鼠非常相似[9]?？磥硎褂肊DA蛋白治療這種配體表達不足導致的發育性疾病是可行的。 

ED小鼠的尾巴。左：未經治療的小鼠，右：在胚胎發育過程中接受治療的小鼠。圖片來源：《Nat Med》

2012年，FDA批準使用重組融合蛋白Fc-EDA進行XLHED的臨床研究。臨床試驗結果表明，Fc-EDA具有良好的安全性，但對產后才開始治療的新生兒患者無效。在2018年，《新英格蘭醫學》發表了一項報道，德國兒科專家Holm Schneider等人測試了更早期的給藥方法。他們對1名孕婦進行了羊膜內給藥，讓藥物直接作用于胚胎發育過程中的胎兒。結果發現2名出生的嬰兒在14-22個月中未出現相關病征，而其未用藥的兄長則具有顯著的疾病表現[10]。直到今天，這些接受治療的男孩均不需要任何ED相關的住院治療。這項工作開啟了子宮內給藥治療ED的新篇章，為該療法走向臨床提供了重要的支持。

在專注于罕見病治療的基金會、患者合作組織、以及具有社會責任感的制藥公司的推動下，2022年，EDA羊膜內注射的多中心臨床試驗正式啟動，代號EDELIFE，在德國、法國、意大利、西班牙、美國、英國開放，目前正在招募臨床受試者。用于注射的藥物已經獲得FDA以及歐盟藥品管理局的突破性療法認定和孤兒藥認定。是目前從產前校正特定類型ED的非常有希望的療法。該項目依然由Holm Schneider等專家領銜。值得注意的是，Schneider作為XLHED產前治療專利的發明人，主動放棄了這項發明的任何個人經濟收益[11]。

ED研究進展150年。圖片來源：《中國優生與遺傳》

從達爾文對ED第一次描述至今，人們認識這一疾病已超一個半世紀。從臨床特征鑒定、流行病學描述，到分子機制研究、動物實驗，直到臨床研究，我們見證了一個罕見病的認識-研究-治療進程。在這一進程中，需要多方的積極參與：相互扶持的患者、無私負責的醫生、深入探索的科學家、給予支持的基金會、有社會責任感的制藥廠商，最后，可能還需要一個文明社會的高度關注與包容。

（作者楊云龍，系復旦大學基礎醫學院細胞與遺傳醫學系研究員、副主任。葉穎，系同濟大學附屬口腔醫院口腔種植科副主任醫師、副教授。 疾病不斷地改變著每個人的人生軌跡。但除了醫生與醫學研究者，人們很少有機會了解各式各樣的疾病?！白R病尋源”專欄將以一文一病的形式，介紹對疾病的認識進程，疾病的病因及其治療。跟隨醫學科學的進步，理解現代醫學。）

參考文獻：

1. Darwin, C., The variation of animals and plants under domestication. Authorized ed. 1868, New York,: O. Judd & company.

2. Smith, J., Hereditary Ectodermal Dysplasia. Arch Dis Child, 1929. 4(22): p. 215-26.

3. Pinheiro, M. and N. Freire-Maia, Ectodermal dysplasias: a clinical classification and a causal review. Am J Med Genet, 1994. 53(2): p. 153-62.

4. Nguyen-Nielsen, M., et al., The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) in Denmark, 1995-2010. Eur J Med Genet, 2013. 56(5): p. 236-42.

5. Kere, J., et al., X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet, 1996. 13(4): p. 409-16.

6. Monreal, A.W., et al., Mutations in the human homologue of mouse dl cause autosomal recessive and dominant hypohidrotic ectodermal dysplasia. Nat Genet, 1999. 22(4): p. 366-9.

7. 葉穎, et al., 外胚葉發育不全的研究進展. 中國優生與遺傳雜志, 2020. 28(03): p. 276-280.

8. Casal, M.L., et al., Significant correction of disease after postnatal administration of recombinant ectodysplasin A in canine X-linked ectodermal dysplasia. Am J Hum Genet, 2007. 81(5): p. 1050-6.

9. Gaide, O. and P. Schneider, Permanent correction of an inherited ectodermal dysplasia with recombinant EDA. Nat Med, 2003. 9(5): p. 614-8.

10. Schneider, H., et al., Prenatal Correction of X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. N Engl J Med, 2018. 378(17): p. 1604-1610.

11. Schneider, H., et al., Protocol for the Phase 2 EDELIFE Trial Investigating the Efficacy and Safety of Intra-Amniotic ER004 Administration to Male Subjects with X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. Genes (Basel), 2023. 14(1).