·首款針對(duì)60歲以上老年人的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗或?qū)⑸鲜校獸DA仍強(qiáng)調(diào)，疫苗安全性還需再驗(yàn)證，可能出現(xiàn)與疫苗有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

RSV疫苗的研發(fā)不易，過去60多年間，輝瑞、美國Novavax等藥企都曾在這一領(lǐng)域折戟。

RSV疫苗市場(chǎng)，兩家生物醫(yī)藥企業(yè)巨頭正面交鋒。

美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月1日，生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Fierce Biotech報(bào)道稱，英國藥企葛蘭素史克（GSK.US）針對(duì)60歲及以上成年人的呼吸道合胞病毒（RSV）候選疫苗RSVPreF3 OA，獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）疫苗與相關(guān)生物制品產(chǎn)品咨詢委員會(huì)（VRBPAC）的推薦。

隨后，GSK官方表示，此次投票一致認(rèn)為相關(guān)數(shù)據(jù)能夠支持疫苗的有效性，并以10比2的票數(shù)通過了對(duì)該疫苗安全性的支持。預(yù)計(jì)FDA將在2023年5月3日前作出是否批準(zhǔn)該疫苗在美國上市的決定，該疫苗有可能成為首個(gè)獲批上市的針對(duì)老年人的RSV疫苗。

GSK疫苗研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Phil Dormitzer表示：“今天的投票讓我們距離推出世界上第一款RSV疫苗更近了一步。RSV是一種可能導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的呼吸道病毒，我們很高興顧問委員會(huì)看到了該款疫苗的實(shí)力和有效性，這將對(duì)世界公共衛(wèi)生產(chǎn)生積極影響。”

不過，近期得到FDA支持的不止GSK一家。美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月28日，美國藥企輝瑞（Pfizer）公司宣布，F(xiàn)DA疫苗與相關(guān)生物制品產(chǎn)品咨詢委員會(huì)（VRBPAC）成員以7：4的投票結(jié)果認(rèn)為，現(xiàn)有數(shù)據(jù)足以支持其RSV二價(jià)候選疫苗RSVpreF（PF-06928316）的有效性。同時(shí)，咨詢委員會(huì)以7：4的票數(shù)支持該候選疫苗的安全性。

輝瑞疫苗研發(fā)部門高級(jí)副總裁兼首席科學(xué)官Annaliesa Anderson博士說道：“在老年人中，RSV可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病、住院甚至死亡，因此這一高危人群非常需要受到保護(hù)。我們對(duì)今天VRBPAC會(huì)議的結(jié)果感到鼓舞，因?yàn)檫@證明了我們的科學(xué)實(shí)力和將這一重要候選疫苗推向市場(chǎng)的努力。我們期待與FDA合作，以完成對(duì)我們申請(qǐng)的審評(píng)。”

60年研發(fā)黑洞的RSV疫苗終于要起風(fēng)了嗎？

60年研發(fā)黑洞

GSK首席科學(xué)官Tony Wood曾說，“盡管經(jīng)過60多年的研究，如今RSV仍然是沒有有效疫苗的主要傳染病之一”。

RSV即呼吸道合胞病毒，是一種十分“狡猾”的病毒，專挑“軟柿子”捏。身強(qiáng)體壯的年輕人感染了RSV，一般表現(xiàn)為頭疼腦熱等癥狀。但對(duì)嬰幼兒、老年人這些弱勢(shì)群體來說，RSV病毒的威脅可以說是致命的。它可能加重慢性阻塞性肺疾病（COPD），哮喘、慢性心力衰竭等疾病，導(dǎo)致住院甚至死亡，它是目前尚未獲得有效疫苗和針對(duì)性治療手段的主要傳染病之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)每年全球有6400萬兒童感染RSV，其中16萬兒童死于RSV感染，是導(dǎo)致兒童死亡的重要原因。

但RSV疫苗的研發(fā)不易，過去60多年間，輝瑞、美國Novavax（諾瓦瓦克斯醫(yī)藥公司）等藥企都曾在這一領(lǐng)域折戟。

早在1955年，研究人員就發(fā)現(xiàn)了RSV病原體。率先踏足這一領(lǐng)域的是輝瑞。當(dāng)時(shí)，用福爾馬林滅活病毒，再制備成疫苗是常用的方法，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗就使用了此方法。所以起初輝瑞研發(fā)了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV）。

但沒想到，即便使用RSV病毒的“尸體”，也對(duì)人類造成了極大傷害。在臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)I-RSV疫苗不但沒能預(yù)防患兒感染RSV病毒，反而導(dǎo)致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重。此次試驗(yàn)中，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。因此很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，RSV疫苗的研發(fā)幾乎停滯不前。

因新冠疫苗為人所熟知的Novavax，也曾多次在RSV疫苗上折戟。其研發(fā)的F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），曾一度被視作最具潛力的RSV疫苗。該疫苗在1600名老年人參與的II期臨床研究中大獲成功。

但成功沒能延續(xù)下去。在2016年一項(xiàng)大規(guī)模的III期臨床研究中，ResVax在老年患者群體中幾乎沒有什么效果。Novavax市值因此下跌85%，公司一度陷入經(jīng)營(yíng)困難，只能裁員近三分之一自救。

RSV疫苗研發(fā)難點(diǎn)之一就是抗原選擇。在RSV病毒表面存在著G、F、SH三種蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人體的關(guān)鍵，也是理想靶標(biāo)。但F蛋白有兩副“面孔”，在感染人體之前，F(xiàn)蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，而在感染人體后，F(xiàn)蛋白又會(huì)不可預(yù)測(cè)地轉(zhuǎn)換為另一種穩(wěn)定的融合后(post-F)結(jié)構(gòu)。由于post-F激發(fā)的免疫反應(yīng)較弱，科學(xué)家一般使用pre-F，但其結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性也增大了疫苗研發(fā)難度。

此外，不同風(fēng)險(xiǎn)人群的疫苗使用策略也不同。比如，對(duì)于4~5個(gè)月以下的嬰兒來說，由于其先天性免疫和適應(yīng)性免疫都未發(fā)育，因此接種疫苗后，發(fā)生疫苗介導(dǎo)疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。所以對(duì)嬰兒來說，安全性是首要的。

而對(duì)老年人來說，他們可能已經(jīng)對(duì)RSV病毒有了一定免疫力，但免疫力還沒那么強(qiáng)，所以老年人需要更強(qiáng)效的疫苗。

這種情況下，即便RSV疫苗成功問世，也很難對(duì)所有高風(fēng)險(xiǎn)人群都起到作用。此外，RSV疫苗研發(fā)過程還面臨沒有合適的動(dòng)物模型、血清學(xué)標(biāo)志物等許多難題。

初見曙光

但每次失敗都是一點(diǎn)亮光，它們共同組成最終照亮人類健康事業(yè)的燈塔。2022年6月11日，GSK公布了RSVPreF3 OA疫苗III期臨床結(jié)果。臨床結(jié)果顯示，60歲以上老年人，在接種該RSV疫苗一個(gè)月后，引發(fā)了強(qiáng)大的體液和細(xì)胞免疫。其中RSV-A中和抗體增加了近10倍，RSVPreF3 IgG抗體增加了12倍以上。2022年11月，F(xiàn)DA授予RSVPreF3 OA優(yōu)先審評(píng)資格。

這也是RSV疫苗第一次在60歲以上人群中顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能意味著巨大的銷量。Vantage（一家生物醫(yī)藥領(lǐng)域的新聞和分析機(jī)構(gòu)）在2022年12月發(fā)布的年度世界預(yù)覽報(bào)告中預(yù)測(cè)，GSK在2028年的銷售額可能達(dá)到18億美元。

一款疫苗的誕生點(diǎn)燃的是整個(gè)RSV賽道。2022年8月，輝瑞公布其在研的雙價(jià)RSV候選疫苗RSVpreF III期臨床試驗(yàn)的積極頂線結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示該疫苗保護(hù)力達(dá)66.7%（96.6% CI：28.8-85.8），并且耐受性良好，也沒有出現(xiàn)安全性的顧慮。距此4個(gè)月前，輝瑞曾發(fā)布公告稱，將以高達(dá)5.25億美元收購專注RSV研究的英國藥企ReViral、及其RSV治療候選藥物。

2022年12月，F(xiàn)DA授予RSVpreF優(yōu)先審評(píng)資格，用于預(yù)防60歲及以上人群出現(xiàn)由RSV引起的下呼吸道疾病。2023年2月，F(xiàn)DA再次授予RSVpreF優(yōu)先審評(píng)資格，該疫苗可注射給懷孕婦女，使其產(chǎn)生主動(dòng)免疫，進(jìn)而預(yù)防自出生起至六個(gè)月大的嬰兒感染RSV引起的下呼吸道疾病。這項(xiàng)生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的PDUFA（《處方藥使用者費(fèi)用法案》）日期為2023年8月。若獲批，此疫苗將會(huì)成為使用于懷孕婦女，以避免嬰兒出生后感染RSV相關(guān)疾病的首款疫苗。

輝瑞首席執(zhí)行官Albert Boura在2022年11月的輝瑞公司第三季度電話財(cái)報(bào)會(huì)議上表示，這兩個(gè)適應(yīng)癥共同代表著潛在的數(shù)十億美元峰值銷售機(jī)會(huì)。

至此，輝瑞和葛蘭素史克的RSV疫苗都獲得了FDA的優(yōu)先審查，審查結(jié)果預(yù)計(jì)于2023年5月公布。

百億市場(chǎng)藍(lán)海

與此同時(shí)，更多潛在的RSV競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手正躍躍欲試。

2017年，英國藥企阿斯利康和法國藥企賽諾菲巴斯德（賽諾菲集團(tuán)的疫苗事業(yè)部）宣布達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化用于預(yù)防新生兒和嬰兒RSV下呼吸道感染（LRTI）的nirsevimab生物制劑。據(jù)合作協(xié)議，賽諾菲巴斯德將支付1.2億歐元的預(yù)付款，并在達(dá)到某些與開發(fā)和銷售相關(guān)的里程碑后支付4.95億歐元，隨后兩家公司平均分?jǐn)偹械某杀竞屠麧?rùn)。

2022年11月4日，阿斯利康和賽諾菲共同宣布，nirsevimab已被歐盟（EU）批準(zhǔn)用于預(yù)防新生兒和嬰兒呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道疾病。2022年，nirsevimab申請(qǐng)的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）被FDA受理，PDUFA（《處方藥使用者費(fèi)用法案》）日期在2023年第三季度。

這意味著如果按時(shí)獲批，GSK的RSVPreF3 OA疫苗、GSK的RSVpreF疫苗，以及阿斯利康/賽諾菲巴斯德的nirsevimab生物制劑三款產(chǎn)品可能在2023年美國RSV季節(jié)（約從2023年10月至2024年4月）同時(shí)上市。

但隱憂也無處不在，最突出的就是吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré Syndrome，GBS）。它是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其癥狀從虛弱到癱瘓不等。在輝瑞和GSK的RSV疫苗試驗(yàn)期間，均出現(xiàn)了接種疫苗后患上吉蘭-巴雷綜合征的病例。FDA顧問委員會(huì)主席Hana El Sahly博士表示，在批準(zhǔn)之前還需要更多的安全數(shù)據(jù)。委員會(huì)成員MarieGriffin博士也稱：“兩家公司的試驗(yàn)中都出現(xiàn)了如此罕見的疾病，這一事實(shí)令人不安。”此外，GSK也在2022年宣布停止3項(xiàng)針對(duì)母體呼吸道合胞病毒候選者的RSV疫苗研究，

RSV研發(fā)這片藍(lán)海還將引來更多“交鋒”。2021年登陸納斯達(dá)克的美國藥企Icosavax在2022年12月宣布了RSV疫苗相關(guān)進(jìn)展后，股價(jià)一夜翻倍（12月14日漲超112%），三個(gè)交易日（12月14日至12月16日）漲超137%。據(jù)灼識(shí)咨詢研究數(shù)據(jù)顯示，RSV藥物全球整體市場(chǎng)規(guī)模（包括治療藥物及預(yù)防藥物），預(yù)計(jì)將從2020年的18億美元增長(zhǎng)至2030年的128億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到21.4%。其中針對(duì)兒童的RSV藥物預(yù)計(jì)將從2020年的18億美元增至2030年的117億美元，將占全球RSV藥物市場(chǎng)的91.1%。