·“這表明我們最新更新的delta-omicron BA.1和BA.2 RBD異源二聚體對新出現的奧密克戎（Omicron）亞變異株具有很強中和活性。”

國產二價新冠疫苗還遠嗎？

當地時間2023年3月1日，中國科學院微生物研究所高福院士團隊在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發文《RBD二聚體疫苗誘導的BQ.1、BQ.1.1和XBB中和活性》（Neutralization of BQ.1, BQ.1.1, and XBB with RBD-Dimer Vaccines）稱，對此前研發的蛋白亞單位新冠疫苗ZF2001（智飛重組蛋白疫苗）進行了升級，新疫苗“對新出現的奧密克戎（Omicron）亞變異株具有很強的中和活性”。

小鼠實驗表明，升級后的更新版異型嵌合RBD二聚體（delta–BA.1 RBD和delta–BA.2 RBD）疫苗（二價疫苗）對近期流行的亞變異株BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB的抗體中和能力（以50%假病毒中和滴度評估）顯著高于原始毒株同源二聚體、原始毒株-beta異源二聚體，但低于BA.2同源二聚體。

《RBD二聚體疫苗誘導的BQ.1、BQ.1.1和XBB中和活性》。圖片來源：《新英格蘭醫學雜志》

“逃逸”的病毒

高福團隊表示，研究結果證明，SARS-CoV-2 B.1.1.529（Omicron）出現了數個亞變異株，并已成為優勢毒株，如BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB。與BA.2和BA.5毒株相比，這些變異株在刺突蛋白受體結合結構域（RBD）包含更多突變。因此，人們擔心Omicron亞變異株的免疫逃逸能力可能增強。

研究人員從18歲~59歲的疫苗接種者中采集了血清樣本，并分成三組：已接種三劑相同ZF2001（ZF2001組，16名參與者）、已接種三劑相同滅活疫苗（滅活疫苗組，16名參與者）、兩劑滅活疫苗和一劑ZF2001加強劑（異源加強組，16名參與者）。同時應用一組假病毒分析這些參與者血清樣本中的中和活性

結果顯示，在ZF2001組中，三劑ZF2001誘導產生了針對原始毒株和BA.2毒株的高滴度中和抗體（幾何平均滴度GMT分別為1302和252），這一發現與此前的研究結果一致。與針對BA.4和BA.5（它們具有相同刺突蛋白序列）的中和GMT（181）相比，針對BA.4.6和BF.7（它們在RBD新增了R346T突變）的中和GMT分別降低至67和63。而針對BQ.1、BQ.1.1和XBB的血清反應陽性（中和滴度>10）分別為44%、13%和13%，并且GMT低于檢測限，表明這些較近期出現的毒株發生了免疫逃逸。

在滅活疫苗組中，針對原始毒株、BA.2及BA.4和BA.5的中和GMT分別為131、29和26。然而，針對BA.2.3.20、BA.4.6、BF.7、BQ.1和BQ.1.1的中和活性均位于背景水平，并且所有血清樣本均未顯示XBB中和活性。

從異源加強組來看，其血清樣本中和作用與ZF2001組相似。針對原始毒株、BA.2、BA.2.3.20、BA.4和BA.5、BA.4.6及BF.7的中和GMT分別為812、60、15、27、20和22。此外，針對XBB、BQ.1及BQ.1.1的中和抗體血清反應陽性率分別為13%、13%和13%。這些結果表明，BQ.1、BQ.1.1和XBB對疫苗誘導產生的體液免疫具有很強抵抗力，這一發現與近期另一項分析的結果一致。

人和小鼠血清樣本中，疫苗誘導產生的抗SARS-CoV-2變異株中和抗體。圖片來源：“NEJM醫學前沿”微信公眾號

以上結果均表明，BF.7、BQ.1等Omicron的亞變異株具有一定的免疫逃逸性。

升級的疫苗

因此，研究人員改造了同型RBD二聚體免疫原（用于ZF2001疫苗）并設計了異型嵌合RBD二聚體，其中包括原始毒株-B.1.351（beta）和B.1.617.2（delta）-omicron候選疫苗。它們誘導產生了針對SARS-CoV-2變異株的相對廣泛免疫應答。

在此部分研究中，高福團隊也將BA.2 RBD同源二聚體和delta–BA.2 RBD異源二聚體作為對照，檢測了新疫苗在小鼠血清樣本中的中和活性。

結果顯示，XBB和BQ.1.1對原始毒株RBD同源二聚體誘導產生的抗體應答有很強逃逸能力。BA.2 RBD同源二聚體誘導產生的針對BA.1、BA.2、BA.4和BA.5的中和GMT大于105；針對原始毒株，beta，delta，BA.2.75，BA.2.3.20，BA.4.6和BF.7的中和GMT在104和105之間；針對BQ.1和BQ.1.1的中和GMT約為103；針對XBB的中和活性為393。

而原始毒株-beta RBD異源二聚體可誘導產生針對當前流行毒株BF.7（可能是由beta變異株RBD中的K417N、E484K和N501Y置換產生）的高中和GMT。相比之下，delta–BA.1和delta–BA.2 RBD異源二聚體誘導產生的針對早期流行毒株（如原始毒株、beta和delta）和Omicron亞變異株的中和作用相似。

研究人員稱：“這表明我們最新更新的delta-omicron BA.1和BA.2 RBD異源二聚體對新出現的Omicron亞變異株具有很強中和活性。”

文章最后寫道：“目前流行的Omicron亞變異株（尤其是BQ.1、BQ.1.1和XBB），對應用原始毒株序列生產的疫苗（如滅活疫苗和ZF2001）誘導產生的體液免疫表現出免疫逃逸能力。因此，為了更好保護人群、控制疫情，有必要研發新一代和更新版Covid-19疫苗。我們目前正對delta–omicron BA.1 RBD二聚體疫苗ZF2202的臨床數據進行分析（在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT05616754）。”