·葉堅教授團隊開發出一款拉曼檢測/成像系統，讓拉曼光學信號可以穿透 14 厘米深的肌肉組織并進行檢測。葉堅表示，該成像系統優勢主要集中在兼具檢測深度和激光安全性。未來，團隊將進一步探究納米材料及其安全性，掌握病灶更多信息，對疾病進行診療。

除了CT和核磁共振，我們或將迎來新成像方式？

近日，上海交通大學生物醫學工程學院教授葉堅帶領其團隊，在光學成像系統方面取得了突破。他和團隊將超亮的表面增強拉曼光譜（SERS，Surface-enhanced Raman spectroscopy）納米探針，與自制的透射拉曼裝置（透射拉曼光譜 TRS 是定量分析混合物的理想方法）相結合，開發出一款拉曼檢測/成像系統，讓拉曼光學信號可以穿透 14 厘米深的肌肉組織并進行檢測。

相關論文以《在最大允許暴露下的體內表面增強透射拉曼光譜：用于深層腫瘤的光安全檢測》（In Vivo Surface-Enhanced Transmission Raman Spectroscopy Under Maximum Permissible Exposure: Toward Photosafe Detection of Deep-Seated Tumors）為題，發在國際著名出版商Wiley集團旗下科學期刊《Small Methods》上（IF 15.4）。

論文《在最大允許暴露下的體內表面增強透射拉曼光譜：用于深層腫瘤的光安全檢測》。 圖片來源：Small Methods

葉堅向澎湃科技介紹，該成像系統優勢主要集中在兩方面：檢測深度和安全性，因為光在人體組織里的穿透性較差，現在的熒光成像技術通常只能穿透人體幾毫米進行檢測，所以它無法檢測深層病灶。其次，激光安全性也是光學檢測和成像模式在臨床轉化中長期受到關注的問題。就像人們常說的，不能頻繁做CT或者核磁共振。

“而我們首先從理論上發現，降低激光功率密度，同樣能實現深穿透。通過理論計算，我們發現增大激光光束尺寸時，雖然會降低激光功率密度、影響淺表病灶的信號強度，但幾乎不會影響深層病灶的信號強度。這意味著我們可以直接采用更大尺寸的擴散光束，實現深層病灶的檢測，從而顯著降低照射到組織表面的激光功率密度。增強其激光安全性?！比~堅表示。

團隊對透射測量過程的物理機制進行深入挖掘。圖片來源：Small Methods

不過葉堅也強調，目前該技術較好的應用場景是在乳腺癌前哨淋巴結檢查，因為當醫生通過探針探尋到前哨淋巴結后，會將其以及淋巴結內的納米探針一起摘除。如果用于其他體內檢測，還需要對納米材料的安全性進行反復驗證，比如納米探針進入人體是否會產生其他反應、是否存在潛在危害等。

“這也是我們下一步突破方向，即進一步探究納米材料，確保其安全性。其次，掌握病灶更多信息，比如它具體在什么位置，有多深等。這些深度信息將幫助醫生在術前術中甚至術后階段，更好地對疾病進行診療。未來我們希望它能夠貫穿于整個疾病治療的過程。發現病變并獲取病變深度信息。”葉堅說道。

上海交通大學生物醫學工程學院教授葉堅。受訪者供圖

【對話】

穿透14厘米肌肉組織

澎湃科技：研究緣起是什么？

葉堅（上海交通大學生物醫學工程學院教授）：首先來自臨床需求，我們經常跟很多醫生交談，我們將他們的問題提煉成科學困惑，并對此進行研究。

其次，目前的透射拉曼光譜技術（拉曼光譜是一種無損的分析技術，它是基于光和物質的相互作用而產生的）仍然存在很多技術瓶頸。比如目前文獻報道的透射拉曼光譜技術的檢測深度或組織厚度仍遠低于與人體相關的厚度值、光子在透射拉曼檢測中的傳播過程以及測量因素如何決定信號尚不清楚、激光的安全性還未得到充分解決等。另外，光學信號在組織中的穿透深度一直是這個領域最具挑戰度的問題之一。

還有，中國一直提倡“治未病”，所以儀器檢測不僅針對病人，也針對健康群體。加之中國人口眾多，醫療壓力較大，所以健康監測非常重要。我們希望能在檢測儀器上不斷突破，不斷前移診療端口，減輕醫療壓力。

澎湃科技：通俗地介紹一下拉曼檢測/成像系統？

葉堅：簡單來說，就是這個系統可穿透14厘米深的肌肉組織并進行檢測，它的發展將在很大程度上推進疾病的無創傳感和篩查。

當然這需要多方面的條件：首先在光學方面，我們的技術利用透射拉曼裝置，有望實現活體小鼠深層血管炎癥的體內、無創、實時成像；同時，還可通過多對激光探測器或旋轉激光探測器，有望實現基于透射拉曼光譜的三維層析成像。

另一方面，也是我們本次工作的重心之一，就是對納米探針和其信號在組織中傳播規律的研究。我們發現，首先，所檢測到的透射拉曼信號與病灶在組織中的深度，兩者之間呈 U 型關系，這說明當病變位于組織中部時，信號最弱、對透射拉曼光譜的檢測也最具挑戰性。其次，研究發現，提高表面增強拉曼散射納米探針的亮度，是增加檢測深度/透射組織厚度最直接有效的方法。而激光束尺寸的增大幾乎不影響深層病灶的透射拉曼強度，這意味著我們可采用更大光束的尺寸，來降低激光的功率密度。

澎湃科技：該成像系統最大的優勢是？

葉堅：它的優勢主要集中在兩方面：檢測深度和安全性。深度檢測能力上，我們使用了低至單顆粒檢測水平（單個顆粒也可以被檢測到的靈敏度）的超亮SERS納米探針；在臨床光安全上，樣品表面的激光功率密度低于安全光照劑量閾值。

具體來說，因為光在人體組織里的穿透性較差，現在的熒光成像技術通常只能穿透人體幾毫米進行檢測，所以它無法檢測深層病灶，例如，目前廣泛使用的背散射式熒光成像技術的組織穿透深度通常只有幾毫米，對于1厘米以上的深層病灶容易出現漏診。主要原因是生物組織對于光子有著強烈的散射與吸收作用。當然也有很多和其他技術相結合的成像系統，但是目前還沒有單純通過光學技術完成對機體10厘米以上穿透的技術。

當然，激光安全性也是光學檢測和成像模式在臨床轉化中長期受到關注的問題。臨床激光的光安全性，一般通過最大允許曝光量來評估，即對身體暴露表面造成損害的風險可忽略不計的最高光輻照度或輻射量。

我們常說CT或者核磁共振不能經常做，容易對人體產生輻射。所以檢測或成像儀器的安全性也一直是科學家努力解決的問題，也是我們此次研究突破之一。

澎湃科技：如何兼具安全性和穿透深度？

葉堅：我們首先從理論上先發現，降低激光功率密度，同樣能實現深穿透。通過理論計算，我們發現增大激光光束尺寸時，雖然會降低激光功率密度、影響淺表病灶的信號強度，但幾乎不會影響深層病灶的信號強度。

原因在于，生物組織是高度散射體，光束在組織中傳播后都將呈現擴散趨勢。因此無論是使用聚焦光束還是擴散光束，對于深層病灶都是一樣的效果。

這意味著我們可以直接采用更大尺寸的擴散光束，實現深層病灶的檢測，從而顯著降低照射到組織表面的激光功率密度。

未來突破方向

澎湃科技：何時能進入臨床應用？

葉堅：能否進入臨床應用跟很多因素都有關，其實拉曼檢測/成像系統儀器并不難做，重點是對納米材料還需要進一步改善。這也是我們未來的研究方向之一。

澎湃科技：為什么該技術較好的應用場景是乳腺癌病灶檢測？未來應用范圍會擴大嗎？

葉堅：目前將該技術用于乳腺癌前哨淋巴結檢查是因為，當醫生通過探針探尋到前哨淋巴結后，會將其以及淋巴結內的納米探針一起摘除。而用于其他體內檢測時，納米探針是否會產生其他反應、是否存在潛在危害，這些都是擴大應用范圍前必須要解決的問題。

澎湃科技：后續研究的突破點有計劃了嗎？

葉堅：我剛提到的對納米材料的進一步探究就是突破之一。其次我們目前已經著手在做的，就是掌握病灶更多信息，比如它具體在什么位置、有多深等。這些深度信息將幫助醫生在術前術中甚至術后階段，更好地對疾病進行診療。

比如術前探測腫瘤位置，據此確定不同的診療方案，術后檢測腫瘤摘除情況。未來我們希望它能夠貫穿于整個疾病治療的過程。發現病變并獲取病變深度信息。

澎湃科技：不同學科背景在此次研究中發揮了什么作用？

葉堅：我所在的學院是生物醫學工程學院，本來就是交叉學科專業，其實在一段時間里，交叉學科不太得到認同，所幸這幾年交叉學科地位不斷提高，專門成立了“交叉學科”門類及相關一級學科。因為科學研究需要不同背景的專家集思廣益，我們這次的突破也涉及到了多領域，在交叉學科背景下找到喜歡或擅長的，這是我比較認同的。