·《自然》雜志發(fā)文稱，美國FDA將很快要求相關(guān)機(jī)構(gòu)提交一份確保臨床試驗(yàn)多樣性的計(jì)劃。擴(kuò)大臨床試驗(yàn)受試者的范圍和種類是測(cè)試藥物適用性的重要方式，“這是過去三十年來，針對(duì)臨床試驗(yàn)多樣性方面的最大變化。”但對(duì)于FDA是否會(huì)充分執(zhí)行此要求，科學(xué)家們還保持懷疑。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月16日，《自然》（Nature）雜志發(fā)文稱，為了解決臨床試驗(yàn)受試者種類單一的問題。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將很快要求相關(guān)機(jī)構(gòu)提交一份確保臨床試驗(yàn)多樣性的計(jì)劃。

這是在2022年12月美國總統(tǒng)約瑟夫·拜登（Joseph Biden）簽署的支出法案中規(guī)定的，F(xiàn)DA發(fā)言人Charles Kohler表示，F(xiàn)DA將努力確保試驗(yàn)參與者能代表可能使用該藥物的群體，目前正在核實(shí)和確認(rèn)該支出法案授予FDA的權(quán)力。

許多科學(xué)家對(duì)此表示贊賞。他們說，擴(kuò)大臨床試驗(yàn)受試者的范圍和種類是測(cè)試藥物適用性的重要方式，“這是過去三十年來，針對(duì)臨床試驗(yàn)多樣性方面的最大變化。”美國波士頓丹娜法伯癌癥研究所的醫(yī)生Thomas Hwang表示。但對(duì)于FDA是否會(huì)充分執(zhí)行此要求，科學(xué)家們還保持懷疑。

“停滯不前”的努力

這并不是美國醫(yī)學(xué)界第一次針對(duì)受試者多樣性做出努力。2022年，美國國家科學(xué)院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，由科學(xué)院、工程院和醫(yī)學(xué)院組成，簡稱NASEM）的一份報(bào)告指出，盡管白人女性在臨床試驗(yàn)中的占比有所改善，但增加少數(shù)種族數(shù)量方面 “基本停滯不前”。此外，老年人、孕婦和殘疾人的代表性仍然嚴(yán)重不足，在某些情況下，他們被排除在美國臨床研究之外。

例如，分析2012年~2017年FDA批準(zhǔn)的新癌癥療法發(fā)現(xiàn)，用于支持FDA決策的臨床試驗(yàn)中有79%的臨床試驗(yàn)充分代表了女性（“充分代表性”意味著比如在癌癥試驗(yàn)中，女性受試者比例與美國患有此類癌癥的女性比例大致相當(dāng)），但只有27%充分代表老年人，11%符合少數(shù)種族的標(biāo)準(zhǔn)。

“當(dāng)參與者的構(gòu)成結(jié)構(gòu)不能反映可以從該藥物中受益的人群時(shí)，可以說這項(xiàng)臨床研究結(jié)果與每個(gè)人都無關(guān)。”英國牛津大學(xué)圍產(chǎn)期（懷孕28周到產(chǎn)后1周）流行病學(xué)家Marian Knight說。“而且，這也破壞了人們對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的信任。”她補(bǔ)充道。

Marian Knight舉例：在新冠大流行的早期階段，一些孕婦不愿意接種疫苗，因?yàn)樵S多測(cè)試疫苗的試驗(yàn)人群不包括懷孕女士。Knight說：“與其他人群相比，孕婦中與新冠相關(guān)的死亡人數(shù)不太樂觀，這可能就是對(duì)是否接種疫苗猶豫不決的結(jié)果。”2月6日，Knigt與人在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）合著發(fā)文，敦促研究人員將更多的孕婦納入臨床試驗(yàn)。

為何會(huì)造成受試者單一化

臨床試驗(yàn)受試者單一化是個(gè)頗為復(fù)雜的問題，它關(guān)乎藥效等各種因素。在FDA2019年發(fā)起的一項(xiàng)針對(duì)100名實(shí)體瘤成年患者的訪談研究中，絕大多數(shù)人認(rèn)為嘗試新藥是一項(xiàng)基本權(quán)利，但事實(shí)上太困難了，尤其是要想進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，需要經(jīng)過嚴(yán)格的資格審查，而頻繁的不合格和漫長的入組（實(shí)驗(yàn)組）過程都是進(jìn)入1期臨床研究的障礙。

此外，招募患者參加1期試驗(yàn)，此舉與制藥業(yè)界長期以來的信念不一致。因?yàn)?期臨床試驗(yàn)的篩選標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，所以大部分制藥公司都選擇在2期或3期臨床試驗(yàn)滿足此需求。而且，樣本的多性可能帶來難以解釋的結(jié)果。

比如，2021年美國耶魯醫(yī)學(xué)院Seohyuk Lee等人發(fā)表在JNCI（Journal of the National Cancer Institute）上的文章顯示，數(shù)據(jù)庫表明，現(xiàn)實(shí)世界中患有結(jié)直腸癌的黑人患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比白人高 32%。然而，有分析表明，這或許是生活條件差異造成的，在接受與白人相似的醫(yī)療保健后，患結(jié)直腸癌的黑人和白人死亡率相似。

人工智能也提供了類似的證據(jù)，更廣泛、更具包容性的患者群體不會(huì)改變?cè)囼?yàn)結(jié)果。美國斯坦福大學(xué)電子工程專業(yè)教授劉芮杉等人2021年在《自然》發(fā)文稱，他們通過Trial Pathfinder（一種人工智能），分析了61094名晚期非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)。分析表明，許多不符合原始試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的患者都可能從治療中受益，當(dāng)資格標(biāo)準(zhǔn)完全放寬或采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法擴(kuò)大患者范圍時(shí)，符合條件的患者數(shù)量急劇增加，但總體生存風(fēng)險(xiǎn)比不會(huì)受到影響。

當(dāng)然，“利潤”也是因素之一，很多人認(rèn)為招募多元化受試者可能會(huì)增加制藥公司成本。但情況似乎并非如此。例如，美國基因泰克公司（Genentech）早期臨床開發(fā)腫瘤學(xué)部門首席醫(yī)學(xué)總監(jiān)Mohammed Suhail Chaudhry表示，在兩項(xiàng)類似的Empacta研究和Covacta研究（兩個(gè)臨床試驗(yàn)的名稱，旨在研究托珠單抗在新冠治療中的作用）中，Empacta 研究的參與者16%為白人，Covacta研究中白人受試者則占到了58%，但他們的招募速度卻相似。

不僅如此，包容性研究將成為壓低財(cái)政預(yù)算的“盟友”。在早期試驗(yàn)中就實(shí)施多樣化的招募策略可以提高對(duì)實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性的判斷，停止對(duì)無效治療的繼續(xù)投入。從代表性不足的群體中招募患者也將為研究人員提供更多利用社區(qū)醫(yī)院的機(jī)會(huì)，而這不僅間接節(jié)省了成本，而且可以有效利用醫(yī)療資源，因此這是一種經(jīng)濟(jì)高效的策略。

而為了遵守此次的多樣性要求，研究人員和制藥公司需要根據(jù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，列出臨床試驗(yàn)受試者的預(yù)計(jì)目標(biāo)、其理由以及他們打算如何實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。美國耶魯醫(yī)學(xué)院生物倫理學(xué)家Jennifer Miller說：“這個(gè)過程看起來很有希望，這是我們第一次讓制藥公司主動(dòng)規(guī)劃受試者目標(biāo)并將其提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。”

多重挑戰(zhàn)

然而，文章作者，《自然》雜志的科技記者M(jìn)ax Kozlov認(rèn)為在該要求生效之前，F(xiàn)DA必須首先確定具體的指南草案，并廣泛吸收公眾意見。而這些步驟可能需要兩年多的時(shí)間。

此外，拜登簽署的支出法案中規(guī)定，允許 FDA 在某些情況下放棄對(duì)多樣性行動(dòng)計(jì)劃的需求。包括突發(fā)公共衛(wèi)生事件，或患病人群被認(rèn)定為不夠廣泛（如罕見病）。Thomas Hwang說：“這種廣泛的豁免權(quán)使立法失去了牙齒。”這也引發(fā)了相關(guān)人員的擔(dān)心。

如何觸達(dá)少數(shù)群體也是問題之一。Jennifer Miller說，要實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)，他們必須關(guān)注樣本多樣性缺乏下的結(jié)構(gòu)性問題。比如，需要考慮將研究地點(diǎn)搬遷到少數(shù)群體成員更容易到達(dá)的地方，而且當(dāng)?shù)夭簧偕鐓^(qū)都曾遭受過剝削性醫(yī)療研究（剝削性醫(yī)療研究是指在醫(yī)學(xué)研究中，不尊重研究對(duì)象的人權(quán)和尊嚴(yán)，違反研究倫理規(guī)范的行為），因此在那建立信任也是必做工作之一。

科學(xué)家表示，目前尚不清楚FDA將如何嚴(yán)格執(zhí)行這一要求，以及如果研究人員未能遵循該要求，F(xiàn)DA會(huì)如何選擇。“因?yàn)橐恢币詠恚O(jiān)督和執(zhí)法都是FDA面臨的挑戰(zhàn)。”Jennifer Miller表示。

Thomas Hwang認(rèn)為，總體來看，該立法不足以從根本解決受試者不夠豐富的問題。但Marian Knight說：“FDA采取這種方法真是太棒了，它甚至可以激勵(lì)英國等其他國家引入類似要求。這些手段為研究人員思考并解決此問題提供了出口。”

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