?美國華裔化學(xué)生物學(xué)家何川因其在RNA表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)分享了沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)。面對(duì)大熱的RNA表觀遺傳學(xué)，何川曾說：“新的領(lǐng)域中確實(shí)容易有很多新的發(fā)現(xiàn)，但是要真正做深、搞清楚機(jī)理，還需要5—10年?！?/span>

北京時(shí)間2月7日晚，2023年度沃爾夫獎(jiǎng)揭曉。美國華裔化學(xué)生物學(xué)家何川教授因其在RNA表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)分享了沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)。

沃爾夫獎(jiǎng)是國際最高學(xué)術(shù)大獎(jiǎng)之一，具有終身成就性質(zhì)，被稱為“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”。此前僅有7位華人獲得此獎(jiǎng)。包括袁隆平在2004年獲得沃爾夫農(nóng)業(yè)獎(jiǎng)，錢永鍵獲2004年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和2008年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，丘成桐是2010年沃爾夫數(shù)學(xué)獎(jiǎng)獲得者，同時(shí)也是1982年菲爾茲獎(jiǎng)（數(shù)學(xué)界最高獎(jiǎng)項(xiàng)之一）獲得者。何川是第8位獲獎(jiǎng)華人。

沃爾夫基金會(huì)官方網(wǎng)站消息稱，何川教授是研究RNA轉(zhuǎn)錄后修飾及其在細(xì)胞生命過程中的作用，以及它們對(duì)哺乳動(dòng)物發(fā)育和人類疾病廣泛影響的世界級(jí)專家。

美國華裔化學(xué)生物學(xué)家何川教授。圖源沃爾夫官網(wǎng)

何川其人及其研究

何川畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)應(yīng)用化學(xué)系，1995年進(jìn)入美國麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)，2002年何川作為助理教授加入美國芝加哥大學(xué)，并于2010年成為芝加哥大學(xué)教授，是“RNA表觀遺傳學(xué)”領(lǐng)域的發(fā)起人之一。他的課題組解釋了可逆RNA甲基化修飾如何通過表征蛋白發(fā)揮作用，這一研究可在治療子宮內(nèi)膜癌、急性髓細(xì)胞性白血病等許多類型的癌癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

表觀遺傳學(xué)是研究基于非DNA序列改變所導(dǎo)致的基因表達(dá)變化的調(diào)控機(jī)制。按照經(jīng)典的遺傳學(xué)中心法則來看，DNA編碼了我們的遺傳信息，遺傳信息是決定很多生物性狀的根源，DNA又轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA再將這些信息翻譯成蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是最終發(fā)揮生物功能的執(zhí)行者。

然而，人們逐漸發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的遺傳學(xué)不足以完全闡釋復(fù)雜的生物個(gè)體及生命現(xiàn)象。

比如，我們每個(gè)人的起點(diǎn)都是一個(gè)受精卵，那就決定了我們細(xì)胞的DNA遺傳編碼是一樣的。但一樣的DNA編碼為何會(huì)構(gòu)成幾十萬億的細(xì)胞，200多種不同的細(xì)胞形態(tài)，進(jìn)而又構(gòu)成不同的組織、器官、個(gè)體呢？

這就涉及到表觀遺傳的調(diào)控作用。DNA的編碼雖然沒變，但是在DNA上有大概幾千萬個(gè)化學(xué)修飾，把DNA包裹起來的組蛋白上也有各種各樣的化學(xué)修飾。這些化學(xué)修飾的改變很大程度上調(diào)控了基因表達(dá)，導(dǎo)致了細(xì)胞形態(tài)的不同。因此早期的表觀遺傳學(xué)研究聚焦于對(duì)DNA、組蛋白的修飾。

而RNA上存在多種多樣的修飾雖然早已被人所知，但其功能卻未被人了解。何川注意到了一直被認(rèn)為僅是遺傳信息傳遞者的mRNA，并在2010年提出了“RNA表觀遺傳修飾”的概念，RNA甲基化就是修飾RNA的一種方式。2011年何川團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)RNA去甲基酶，這種酶可以從N6 -甲基腺甘氨酸(真核生物中最常見的mRNA修飾)中去除甲基。這表明RNA甲基化修飾可以被“可逆調(diào)控”，預(yù)示著一種全新的基因表達(dá)調(diào)控的方式。隨后，何川團(tuán)隊(duì)又相繼報(bào)道了有關(guān)RNA修飾新的調(diào)控機(jī)制和生物功能的多項(xiàng)工作，表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)由此誕生。

據(jù)何川的學(xué)生，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員劉君介紹：“何老師團(tuán)隊(duì)在研究RNA修飾方面花了十幾年的時(shí)間，從不同層面揭示基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，闡明了RNA甲基化調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵途徑。在此基礎(chǔ)上，何川團(tuán)隊(duì)還關(guān)注這種修飾在一些重要的生命過程比如發(fā)育過程中的作用，以及研究它在病理過程中扮演的角色。比如發(fā)現(xiàn)了RNA修飾的異常在多種癌癥中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用，以及RNA修飾結(jié)合蛋白在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮的重要作用。這些都跟RNA遺傳修飾息息相關(guān)?！?/p>

此外，RNA甲基化研究不僅和人類疾病密切相關(guān)，也可用于優(yōu)化植物生長。2021年何川團(tuán)隊(duì)和其他團(tuán)隊(duì)合作，首次發(fā)現(xiàn)了利用RNA修飾去甲基酶提高植物產(chǎn)量的新技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，將動(dòng)物的去甲基化酶FTO轉(zhuǎn)入水稻里，這些水稻的根發(fā)育非常發(fā)達(dá)，大概是野生型水稻的3倍。他們對(duì)土豆進(jìn)行了同樣操作，發(fā)現(xiàn)土豆增產(chǎn)了50%。

該工作進(jìn)一步表明了RNA表觀遺傳修飾廣闊的發(fā)展應(yīng)用前景，不管是研究人體相關(guān)的重要生理及病理過程，抑或是其他生物領(lǐng)域，RNA修飾調(diào)控基因表達(dá)都發(fā)揮了重要作用。

值得一提的是，這個(gè)工作的合作團(tuán)隊(duì)之一賈桂芳教授正是2011年在何川實(shí)驗(yàn)室做博士后研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)去甲基化酶FTO，回國后她專注于植物中的RNA表觀遺傳修飾研究，做出了多個(gè)重要的研究成果。

找到有意義的研究方向很重要

目前來看，RNA的表觀遺傳學(xué)研究發(fā)展非常迅猛，何川在2017年接受媒體采訪時(shí)說：“我們覺得我們可能開辟了一個(gè)新的生物學(xué)領(lǐng)域。在兩到三年前，我們?cè)跉W洲的一個(gè)分子生物學(xué)大會(huì)上組織了一個(gè)session，那時(shí)候也就30~40個(gè)人。這會(huì)兒去開這個(gè)會(huì)就已經(jīng)有200多人。這個(gè)領(lǐng)域在迅速地膨脹?！?/p>

但事實(shí)上，尋找有價(jià)值的研究課題就好像沙里淘金。何川曾說：“我一直想找一個(gè)自己比較適合的領(lǐng)域，最重要的是能夠有長期的影響力。而這其中最難的是——找一個(gè)真正有意義的問題?！?/p>

劉君告訴澎湃科技：“我記得我當(dāng)時(shí)還是研究生，有一次跟何老師在北大食堂吃飯，他告訴我他用了幾年的時(shí)間思考重要的研究方向?！?/p>

何川本身深厚的化學(xué)背景對(duì)于其理解生物中的化學(xué)修飾、化學(xué)反應(yīng)提供了相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。在早期何川團(tuán)隊(duì)一直在研究一種DNA損傷修復(fù)的家族蛋白，在研究中他猜測(cè)這種酶有可能會(huì)作用于RNA。而恰好是這種猜測(cè)引導(dǎo)了何川團(tuán)隊(duì)開展相應(yīng)研究，最終第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了去甲基化酶。

何川團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在的研究涉足包括RNA生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、基因組學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，這種豐富的交叉領(lǐng)域也是保證其在核酸領(lǐng)域引領(lǐng)新的研究方向，做出多項(xiàng)研究成果的重要因素之一。

對(duì)劉君來說，何川的實(shí)驗(yàn)室本身就是一個(gè)很好的交叉研究平臺(tái)。劉君說：“何老師實(shí)驗(yàn)室涵蓋了多個(gè)研究方向，也有很多和別人合作的機(jī)會(huì)，比如我加入何老師團(tuán)隊(duì)后做的第一個(gè)項(xiàng)目——研究N6-甲基腺苷（m6A）導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的致癌機(jī)制。當(dāng)時(shí)和芝加哥大學(xué)Ernst Lengyel教授以及武漢大學(xué)中南醫(yī)院的劉松梅醫(yī)生合作完成。隨后又和同濟(jì)大學(xué)高亞威教授合作，研究RNA修飾在小鼠胚胎干細(xì)胞中調(diào)控RNA轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)開放性的新機(jī)制，這些都是我從未接觸過的一些生物研究體系。”

“當(dāng)時(shí)作為學(xué)生的我還沒有如此深刻地意識(shí)到多學(xué)科交流的重要性，但這些合作潛移默化地拓寬了我的研究視野，當(dāng)我自己也開始組建實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我才真正體會(huì)到溝通交流的重要性，站在‘十字路口’才能看清方向?！眲⒕f道。

面對(duì)大熱的RNA表觀遺傳學(xué)，何川曾說：“新的領(lǐng)域中確實(shí)容易有很多新的發(fā)現(xiàn)，但是要真正做深、搞清楚機(jī)理，還需要5—10年?！?/p>

2022年10月27日，何川團(tuán)隊(duì)在《自然?生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）上發(fā)文，提出并開發(fā)了對(duì)mRNA上Ψ修飾（RNA的第5個(gè)堿基，是RNA上最豐富的修飾類型）進(jìn)行單堿基分辨率、定量測(cè)序的測(cè)序方法（Bisulfite Induced Deletion sequencing），簡稱BID-seq。BID-seq以高精度測(cè)序譜圖揭示了在人類細(xì)胞系和動(dòng)物組織的mRNA上數(shù)以千計(jì)的顯著性Ψ位點(diǎn)（>10%修飾化程度，modification fraction），以及大量的高修飾Ψ位點(diǎn)（>50%修飾化程度）。以此進(jìn)一步鑒定了mRNA上Ψ修飾的“書寫蛋白”，發(fā)現(xiàn)了高修飾Ψ位點(diǎn)對(duì)mRNA代謝的影響，以及論證了哺乳動(dòng)物mRNA的終止密碼子上天然存在的Ψ修飾。

天下武功唯“快”不破

說起師從何川的淵源，劉君說，在本科階段聽了何川老師的講座，產(chǎn)生了興趣，抱著試試看的心態(tài)，劉君向何川老師發(fā)送了郵件，“沒想到何老師回的非?？?，這是我對(duì)他的第一印象，何老師是個(gè)做事效率非常高的人。”

后來的學(xué)習(xí)經(jīng)歷也證明了這一點(diǎn)。劉君說何川是一個(gè)做事完全不拖延的人，“只要他還沒休息，即使晚上發(fā)的郵件他也一定會(huì)迅速回復(fù)。我記得有一次要投稿，何老師找到我說‘我一會(huì)兒要飛國際航班，你記得提前把文章發(fā)給我，我可以在飛機(jī)上修改。’他是那種高效利用時(shí)間的人，在這一點(diǎn)上我也學(xué)到了很多?！眲⒕f道。

這種“快”還體現(xiàn)在思維的迅捷。何川思維跳躍性很強(qiáng)，在跟他探討問題時(shí)需要全神貫注，“他思維太快了，非常容易跟不上。”劉君說。不僅如此，何川對(duì)研究領(lǐng)域走向的判斷很精準(zhǔn)，他會(huì)在實(shí)驗(yàn)開始前對(duì)全局有較準(zhǔn)確的把控，同時(shí)面對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)又能深刻洞悉到背后的意義。

“而且他不會(huì)限制年輕學(xué)者發(fā)揮，當(dāng)我們沒有信心時(shí)他總會(huì)說‘let’s try!（試試吧）’但這不代表他對(duì)學(xué)術(shù)不謹(jǐn)慎，相反，何教授是一個(gè)極其嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜?，我記得剛?cè)ニ麑?shí)驗(yàn)室時(shí)，他曾很認(rèn)真地對(duì)我說‘做科研不能馬馬虎虎，這是非常致命的?！矣∠蠛苌睿@些在他實(shí)驗(yàn)室養(yǎng)成的好習(xí)慣直到現(xiàn)在還影響著我?！眲⒕硎?。

何川也非常支持年輕學(xué)者發(fā)展，從研究生到研究員，從做學(xué)生到當(dāng)老師，劉君回想每一次跟何川的交流都好像“及時(shí)雨”：“做學(xué)生時(shí)他指導(dǎo)我怎么做課題，當(dāng)老師后他告訴我怎么更好組建自己的實(shí)驗(yàn)室。每次跟何老師交談，透過他的眼睛，我好像能看到無數(shù)思想在交匯，無數(shù)‘程序’在運(yùn)行。”