·甘迪和高爾文均強調，Lecanemab不能治愈阿爾茲海默癥。“臨床試驗表明，使用Lecanemab的患者認知下降速度比接受安慰劑的患者慢，但這并不能保證患者在日常生活中能夠注意到這種變化。患者和家屬不應該期望看到病情的改善。”甘迪提醒。

1月27日，美國科普雜志《科學美國人》（Scientific American）官網發布了一篇對美國西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）阿爾茨海默癥中心塞繆爾·甘迪（Samuel Gandy）教授的專訪，談到阿爾茲海默癥新藥Lecanemab（侖卡奈單抗）的療效，以及如何使阿爾茲海默癥成為一種可控的疾病。甘迪表示，“我希望提醒患者，這種藥物的好處是減緩患者的認知下降，但患者和家屬不應該期望看到病情的改善。但（Lecanemab上市）意味著我們對這種疾病的理解至少有一部分是正確的。”

“Lecanemab對認知能力下降的影響相當小，將抗淀粉樣蛋白療法與其他方法相結合可能會產生更強大的效果。”甘迪說。

Lecanemab（商品名：Leqembi）由日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯合開發，美國國家藥品監督管理局（FDA）于1月6日通過加速審批途徑（accelerated approval pathway）批準其上市，用于治療阿爾茨海默癥。這是繼阿杜卡瑪單抗（Aducanumab）后，全球第2款獲批上市的抗β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體。衛材表示，將把Lecanemab在美國市場的價格定為2.65萬美元/年。

阿爾茲海默癥（AD），俗稱“老年癡呆”，是一種起病隱匿的進行性發展的神經退行性疾病，患者通常會出現記憶力衰退、學習能力減弱、情緒調節障礙、運動能力喪失等癥狀。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥。

多年來，全球藥企投入了巨大的經費進行阿爾茨海默癥藥物的研發，但大部分以失敗告終。美國藥物生產與研發協會（RhRMA）2021年發布的《阿爾茨海默癥藥物研究：挫折和跳板》（Researching Alzheimer’s Medicines: Setbacks and Stepping Stones）報告顯示，1998年至2017年，研發治療和預防阿爾茨海默癥藥物的嘗試失敗了約146次，只有4種新藥被批準用來治療該疾病的癥狀。這意味著，平均每一款治療阿爾茨海默癥新藥研發成功的背后，約有37次失敗。

在Lecanemab之前，科學家還從未發現具有臨床試驗一致統計證據的、可以減緩阿爾茨海默病進程的藥物。“Lecanemab是首個具有改善疾病本身功能的藥物，且毫無疑問，它對于阿爾茲海默癥早期患者是有效的。需要注意的一點是，Lecanemab對于中度到重度阿爾茲海默癥患者的療效并未被研究證實，因此也未被批準用于中重度患者的治療。”1月上旬，來自美國邁阿密大學（University of Miami）醫學院、專攻阿爾茨海默癥和路易體癡呆癥（Lewy body dementia）的神經生物學家詹姆斯·高爾文（James E. Galvin）在接受解釋性新聞網站“The Conversation”專訪時評價道。

不能治愈阿爾茲海默癥

目前，阿爾茲海默癥的致病機制仍未被探明，藥物研發基于各項致病假說，其中較為主流的三大假說有膽堿假說、淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說，此外還有炎癥假說、突觸損傷假說、脂質代謝異常、自由基與氧化應激學說等。Lecanemab是一種抗β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能夠選擇性結合以中和消除可溶性、有毒的淀粉樣蛋白-β（Aβ）聚集體（原纖維），而這些聚集體被認為促進了阿爾茲海默癥的神經退行性過程。

FDA對Lecanemab的加速批準是基于一項IIb期概念驗證性臨床試驗（BAN2401-G000-201）的結果，這項研究共納入856例早期阿爾茲海默癥患者，這些患者存在輕度認知障礙（MCI）并經證實存在淀粉樣蛋白病變。結果顯示，針對出現輕度認知障礙或癡呆、存在β-淀粉樣蛋白斑塊的阿茲海默癥患者，每兩周使用1次Lecanemab（10mg/kg），能顯著減少患者大腦中的淀粉樣斑塊；相比之下，安慰劑對照組的淀粉樣斑塊則沒有減少。

2022年9月，渤健和衛材宣布，Lecanemab的III期Clarity AD臨床研究取得積極結果，試驗達到了主要終點和所有關鍵次要終點，且結果具有高度統計學意義。Clarity AD是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球驗證性III期研究，受試者為1795名早期阿爾茲海默癥患者。患者按1：1的比例隨機接受安慰劑或Lecanemab，治療組每兩周給予10mg/kg Lecanemab。

結果表明，與未接受治療的人相比，接受Lecanemab治療的阿爾茲海默癥患者在18個月內的認知能力下降速度減慢了27%，認知水平的衰退減少了26%，日常活動功能的衰退減少了36%。安全性上，接受Lecanemab治療的阿爾茲海默癥患者中有14%出現嚴重不良反應，而未接受治療的患者中這一比例為11%。2023年1月5日，這項研究被發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上。

高爾文指出，“我們不能忽略的很重要的一點是，這項試驗僅僅進行了18個月，因此我們還不了解Lecanemab可能帶來的更長期的益處。正在進行中的長期研究有希望提供更多信息。”

甘迪和高爾文均強調，Lecanemab不能治愈阿爾茲海默癥。“臨床試驗表明，使用Lecanemab的患者認知下降速度比接受安慰劑的患者慢，但這并不能保證患者在日常生活中能夠注意到這種變化。患者和家屬不應該期望看到病情的改善。”甘迪提醒。

高爾文表示，雖然未能治愈疾病，但III期Clarity AD的結果仍然是迄今為止在阿爾茲海默癥臨床試驗上取得的最佳效果。

甘迪和高爾文也均指出了Lecanemab存在的副作用。“Ⅲ期臨床試驗的1795名被試中，有12.6%的接受Lecanemab治療的患者在MRI掃描中被觀察到出現了腦水腫，而控制組（安慰劑組）的這一數據為1.7%。總體統計來看，僅有2.8%的患者表現出不良癥狀——且大多數是頭疼。另外，有17.3%的接受Lecanemab治療的患者在核磁共振成像檢查（MRI）中被觀察到了顱內小出血，而控制組的這一數據為9%。由于腦出血導致的死亡至少有3例。不過，值得注意的是，這些被試本身就都帶有額外的疾病風險因素（例如基礎疾病）。”高爾文說。

甘迪表示，“一些患有致病基因為APOE4的阿爾茲海默癥患者往往對藥物反應較差，也更容易出現更大的副作用。”他估計，由于腦水腫和腦出血的限制，大約20%的MCI（輕度認知障礙）患者可能有資格獲得這種藥物，有中風史或正在服用血液稀釋劑的患者將被警告。

未來可能需要雞尾酒療法

近年來，許多與淀粉樣蛋白相關的藥物試驗均以失敗告終，對淀粉樣蛋白是否是治療阿爾茲海默癥的關鍵因素的爭議也越來越多。“爭議是可以理解的，因為阿爾茲海默癥涉及的分子和細胞太多了，淀粉樣蛋白是致病因素之一，但不是全部。”甘迪說。

甘迪認為，Lecanemab對認知能力下降的影響相當小，將抗淀粉樣蛋白療法與其他方法相結合可能會產生更強大的效果。

“這種藥物的不尋常之處在于，它不僅針對被認為是阿爾茨海默癥的標志物的淀粉樣蛋白斑塊，而且還針對漂浮在腦細胞內部和之間的淀粉樣蛋白斑塊，稱為低聚物，以及具有低聚物和斑塊特性的原纖維。我們認為，一些低聚物可能會在斑塊內或周圍形成。由于低聚物在淀腦部粉樣蛋白掃描中是不可見的，我們還不能確定它們何時會減少。這很重要，因為低聚物對腦細胞的毒性甚至比斑塊更大。”甘迪說。據此，他認為，未來的阿爾茲海默癥藥物最好同時針對淀粉樣蛋白斑塊和低聚物。此外，繼續嘗試開發血液測試，脊髓液測試或腦部掃描來測量寡聚物也是值得的。

為了使阿爾茲海默癥完全消退，一些專家認為，可能需要雞尾酒療法。甘迪對藥物雞尾酒療法的設想是，“前兩種成分是，抗淀粉樣蛋白藥物，比如Lecanemab，和一些針對小膠質細胞（大腦的炎癥細胞）的抗炎分子。”但雞尾酒療法何時問世，甘迪表示無法預測。

甘迪還希望能夠在阿爾茲海默癥病人出現癥狀之前做一些干預措施，“我們現在能夠在出現任何癥狀之前檢測到阿爾茨海默氏癥病理的存在。如果我們能夠阻止這群人的病理進展，我們可能會阻止衰退的開始。”甘迪說，“但我們還沒有到達這個階段。”

參考資料：

1. https://www.scientificamerican.com/article/a-neurologist-answers-questions-patients-might-have-about-the-new-alzheimers-drug-lecanemab

2. https://theconversation.com/what-the-fdas-accelerated-approval-of-a-new-alzheimers-drug-could-mean-for-those-with-the-disease-5-questions-answered-about-lecanemab-197460