·對于抗新冠病毒藥物的客觀評價，不管是Paxlovid，還是瑞德西韋，或者阿茲夫定，最高質(zhì)量的數(shù)據(jù)自然是經(jīng)過同行評議的3期臨床試驗結(jié)果。按理說應(yīng)該有3期結(jié)果才能獲批。但確實沒有時，看早期臨床試驗結(jié)果也會提供依據(jù)。對臨床試驗結(jié)果存疑時，更早期的實驗研究結(jié)果，尤其是EC50（半數(shù)有效濃度，藥物的安全性指標(biāo)）不得不成為關(guān)鍵指標(biāo)。

藥物研發(fā)。視覺中國 資料圖

新冠病毒會在人類社區(qū)中長期存在，幾乎每個人都會有機會接觸到新冠病毒，盡管不是每個人都會得病、或者病情輕重不一；關(guān)鍵的影響因素是：疫苗接種、年齡和基礎(chǔ)疾病。

不僅如此，隨著時間流逝，人類很可能會反復(fù)感染新冠病毒。所以美國已經(jīng)把新冠的疫苗接種放到了與流感疫苗接種等同的位置，也就是每年秋冬季集中接種更新疫苗。而目前的流感，是1918年全球大流感時毒株的后代，到了2009年還掀起過一次“全球大流行”（甲型H1N1流感大流行）。

新冠疫苗和抗病毒藥物研發(fā)與更新，既是目前急迫、也是長期重要的任務(wù)，或者說，是目前及未來幾年最重要的醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生問題。

由此，面對COVID-19中非常對立的觀點，我們必須要做的是：拋開立場，把握基本數(shù)據(jù)。

對于抗新冠病毒藥物的客觀評價，不管是奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid），還是瑞德西韋（Remdesivir），或者阿茲夫定，最高質(zhì)量的數(shù)據(jù)自然是經(jīng)過同行評議的3期臨床試驗結(jié)果。

按理說應(yīng)該有3期結(jié)果才能獲批。但確實沒有時，看早期臨床試驗結(jié)果也會提供依據(jù)。對臨床試驗結(jié)果存疑時，更早期的實驗研究結(jié)果，尤其是EC50（半數(shù)有效濃度，藥物的安全性指標(biāo)）不得不成為關(guān)鍵指標(biāo)。

體外實驗有效和成藥之間，差了十萬八千里都不止

仔細讀大家對于新冠病毒藥物的對立，會發(fā)現(xiàn)一個很有意思的問題，這真是我十幾年前剛用微博開始就常做的一個科普。

那時候總有HIV（艾滋病病毒）患者發(fā)私信問，是不是這個可以抗病毒，是不是那個可以抗病毒。

當(dāng)時我就講過，在體外用細胞系培養(yǎng)病毒，往病毒培養(yǎng)基里加任何東西，加綠茶、咖啡，都可以抗病毒。

但只有抗病毒藥是具有特異性的超高效抗病毒物質(zhì)，是從海量化合物中篩選出來的，再經(jīng)過動物實驗和臨床試驗的驗證，是最優(yōu)化的抗病毒方法。

早期預(yù)判的重要方法是，看“成藥性”。

我們在2020年2月就發(fā)過當(dāng)時認為最有希望成藥的候選抗新冠病毒藥物的成藥性，并得到了后續(xù)臨床試驗和臨床的進一步證實。

半數(shù)有效濃度（EC50）是關(guān)鍵指標(biāo)

根據(jù)這三年新冠病毒SARS-CoV-2抗病毒藥研究的經(jīng)驗總結(jié)，不管是小分子抗病毒藥還是單抗，需要在體外達到幾到幾十nM（納摩爾）EC50才具有成藥性。

瑞德西韋在Vero E6細胞系的EC50為0.77uM（微摩爾），在體內(nèi)則沒有降低病毒載量的效果。

阿茲夫定三磷酸產(chǎn)物EM50為1.2-4.3uM，則更難以在體內(nèi)建立抗病毒活性。

而Paxlovid的成分之一奈瑪特韋（Nirmatrelvir）即使在體外EC50為幾十nM，在體內(nèi)需要利托那韋（Ritonavir）增效才有抗病毒活性【1】。

當(dāng)然，不同機構(gòu)、應(yīng)用的細胞系不同，EC50檢測結(jié)果也并不完全一致；并且對于奧密克戎（Omicron）突變株的EC50亦有很大改變。

比利時科學(xué)家的研究比較了5種COVID-19抗病毒小分子化合物對于5種VOC突變株（Variants of Concern，即VOC，令人擔(dān)心的變異株）的抑制作用，這是少見由獨立機構(gòu)進行的橫向比較抗病毒化合物EC50的研究，十分有參考意義【2】。

該結(jié)果顯示，針對奧密克戎突變株，在Vero-E6細胞系中，EC50最低也就是抗病毒活性最高的是瑞德西韋（Remdesivir），對突變株的中位EC50為0.048-0.077uM，而且對奧密克戎突變株的抑制活性更強。

活性排序其次為Paxlovid，0.11-0.28uM；再次為GS-441524，之后是EIDD-1931和莫努匹韋（Molnupiravir）。

五種抗病毒化合物EC50的研究比較。“Hanson臨床科研”微信公眾號 圖

所以，當(dāng)很多人看到瑞德西韋由“人民的希望”走向“人民的失望”時，我們卻從最開始就預(yù)判了瑞德西韋的結(jié)局，且始終如一：有效；如果想高效，必須早期用藥。

2021年12月22日，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的研究更是顯示，瑞德西韋3天療程，可以將伴高危風(fēng)險的輕中癥COVID-19患者住院/病死的風(fēng)險降低87%【3】。

也就是說，如果同樣早期用藥，瑞德西韋預(yù)防住院/病死的有效性并不差于Paxlovid，但由于一直未能完成口服制劑的轉(zhuǎn)化，所以在美國COVID-19治療中的位置始終只是“治療重癥患者的主力藥”。

Paxlovid也是如此。只有在利托那韋（Ritonavir）增效下，奈瑪特韋（Nirmatrelvir）在體內(nèi)才有抗病毒活性，并在臨床試驗中展現(xiàn)了極高的有效性。

急需填補的兩個研究領(lǐng)域

我反復(fù)說，我是從中國傳染病體系中出來的。Mark博士在國內(nèi)完成博士教育，并曾在北京做了8年醫(yī)生。

一方面我們真心希望國內(nèi)的朋友都能健康平安地度過這次危機；另外我也希望中國在傳染病領(lǐng)域做大做強。

中國在過去20年傳染病防治領(lǐng)域是有巨大進步的，尤其是2003年“非典”和2009年“甲流”后，國家投入了很多建立傳染病研防治體系，大幅增加了藥物和疫苗研發(fā)投入。但另一方面，我們要看到很多領(lǐng)域國內(nèi)還在發(fā)展甚至還是空白。

我反復(fù)說，國外的先進疫苗技術(shù)使用的基于抗原結(jié)構(gòu)的合理疫苗設(shè)計，在疫情前國內(nèi)基本沒有開展過；計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）原研抗病毒藥設(shè)計也是個國內(nèi)沒有涉足的領(lǐng)域。

所以在疫情后，這些需要幾十年平臺建設(shè)的領(lǐng)域是不可能在一兩年一蹴而就的。

最后，之所以我會用“我經(jīng)常說”“我說了多次”“反復(fù)強調(diào)”一些表達，是因為很多東西我真的從疫情開始就反反復(fù)復(fù)說，但經(jīng)常還有朋友問。

新藥研發(fā)，低于萬分之一的成功率。探索預(yù)判結(jié)果的方式極為關(guān)鍵。“Hanson臨床科研”微信公眾號 圖

科學(xué)研究除了探索未知，還包括根據(jù)已有的信息在實驗階段做出預(yù)判、通過臨床試驗檢驗、通過上市后監(jiān)測做出進一步審核。

在目前對于抗病毒藥物臨床試驗結(jié)果解讀的巨大爭執(zhí)下，重新審視其基本數(shù)據(jù)（尤其是EC50），有助于獲得對該藥有效性更準(zhǔn)確的判斷。

最關(guān)鍵的是，科學(xué)研究始終需要拋棄個人的觀點，關(guān)注完整而嚴(yán)謹?shù)目陀^數(shù)據(jù)。

（原標(biāo)題為《面對巨大爭議，有必要重新審視抗新冠病毒藥物的基本數(shù)據(jù)》，略有刪節(jié)。澎湃科技獲授權(quán)轉(zhuǎn)載。）

參考文獻：

【1】https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784

【2】 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354222000201

【3】 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116846