原創(chuàng) 燕小六、凌駿 醫(yī)學(xué)界

正規(guī)渠道一藥難求，催生Paxlovid囤藥、代購(gòu)等灰色行為。不少人視之為“特效藥”，為自己和家人預(yù)防性購(gòu)買。但這個(gè)藥有比較廣泛的藥物禁忌，自行用藥的風(fēng)險(xiǎn)很大。完整讀一遍說(shuō)明書，就需要兩三個(gè)小時(shí)。

撰文 | 燕小六、凌駿

“確實(shí)已經(jīng)培訓(xùn)了，但手頭都沒(méi)藥。”12月26日晚，“醫(yī)學(xué)界”從北京多家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心證實(shí)，北京市已組織社區(qū)進(jìn)行抗新冠病毒藥物奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）處方和應(yīng)用培訓(xùn)。會(huì)上也提及其他抗病毒藥物的規(guī)范使用等。但相關(guān)藥物何時(shí)能到貨，還有待通知。

根據(jù)培訓(xùn)內(nèi)容，處方Paxlovid要滿足一系列條件，包括發(fā)病5天內(nèi)、是輕癥但伴有進(jìn)展為重癥可能的高風(fēng)險(xiǎn)人群。所謂“高風(fēng)險(xiǎn)”是指65歲以上，患有慢性腎病或肝臟疾病、心血管病、糖尿病、慢性肺病等。

在藥物到來(lái)之前，黃牛已經(jīng)聞?dòng)嵍鴦?dòng)。據(jù)了解，有人在一些社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)周邊，提出萬(wàn)元收購(gòu)Paxlovid。

圖源：銳景

據(jù)“財(cái)新”報(bào)道，按照《新冠重點(diǎn)人群健康服務(wù)工作方案》風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，北京市符合“高風(fēng)險(xiǎn)”定義的人約有42萬(wàn)。作為Paxlovid的進(jìn)口分銷商，中國(guó)醫(yī)藥12月26日回應(yīng)稱：“對(duì)于各地醫(yī)院供藥情況，我們不太清楚，目前可以確定患者只能去到醫(yī)院，根據(jù)醫(yī)生的診斷才能開(kāi)具此款藥物。”中國(guó)醫(yī)藥證券部方面人士表示，具體產(chǎn)能還不清楚。

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染科主任醫(yī)師張振華告訴“醫(yī)學(xué)界”，由于Paxlovid的可及性還未得到解決，各地大醫(yī)院尚且存在藥物短缺，更不用說(shuō)把該藥大量投放進(jìn)社區(qū)。

社區(qū)能開(kāi)出“新冠神藥”是件好事

“Paxlovid不是特殊藥品，基本上所有的美國(guó)執(zhí)業(yè)醫(yī)生都有處方權(quán)。但它有嚴(yán)格的獲取限制。”在美國(guó)執(zhí)業(yè)的內(nèi)科醫(yī)生姜莎莎告訴“醫(yī)學(xué)界”。

美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)藥學(xué)院臨床副教授、心血管內(nèi)科臨床藥師陸蕓表示，美國(guó)處方Paxlovid的流程已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，每個(gè)州大同小異。她所在醫(yī)院是州政府醫(yī)院，要求開(kāi)具Paxlovid時(shí)滿足3個(gè)條件，第一，有明確的醫(yī)患關(guān)系；第二，明確新冠陽(yáng)性；第三，符合處方要求，如50歲以上、伴有基礎(chǔ)疾病或有重癥傾向者。“針對(duì)一些貧困患者，我們醫(yī)院有免費(fèi)送藥上門等便民服務(wù)。為保障醫(yī)務(wù)人員用藥，醫(yī)院設(shè)有獨(dú)立藥房，也會(huì)給我們送藥上門。”

姜莎莎稱，大部分感染者會(huì)找家庭醫(yī)生開(kāi)藥。若一時(shí)找不到或沒(méi)有家庭醫(yī)生，感染者到藥店憑新冠抗原檢測(cè)結(jié)果、證明自己陽(yáng)性，藥師評(píng)估后，也會(huì)給適應(yīng)人群開(kāi)藥。

處方流程簡(jiǎn)化能讓患者盡快用上藥。Paxlovid獲得附條件批準(zhǔn)的臨床研究顯示，對(duì)于未住院、未接種疫苗、輕中度新冠感染伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人患者，在出現(xiàn)癥狀的5日內(nèi)服藥，可將第28天的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%。超過(guò)5天再用，獲益不明顯。

香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院今秋在《柳葉刀》發(fā)文稱，Paxlovid使用越早，對(duì)老年人越有效；能將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%，將住院風(fēng)險(xiǎn)降低24%，將住院后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低43%。這與Paxlovid的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相近。同期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文指出，在研究期間，Paxlovid組零死亡，安慰劑組有13人死亡。

在奧密克戎大流行下，或更需要早用藥。Paxlovid含有兩種成分。其一是奈瑪特韋，一種新冠病毒主蛋白酶（3CL蛋白酶）抑制劑，能抑制病毒復(fù)制、降低病毒載量。奧密克戎毒株在體內(nèi)復(fù)制時(shí)間相對(duì)較短，轉(zhuǎn)向重癥、出現(xiàn)肺炎等是免疫損傷所致。因此，在病毒活躍復(fù)制的最初幾天，使用抗病毒藥獲益較大。今年7月、12月的研究都支持盡早使用Paxlovid，對(duì)奧密克戎譜系依然有不錯(cuò)的防重癥和死亡的效力。

基于療效，Paxlovid處方的中間環(huán)節(jié)應(yīng)越少越好，給藥速度越快越好。今年早些時(shí)候，加拿大魁北克省成為全球首個(gè)授予藥師Paxlovid處方權(quán)的地區(qū)。加拿大藥師協(xié)會(huì)7月11日呼吁，允許藥師在社區(qū)開(kāi)出Paxlovid，有助于減輕醫(yī)院壓力，擴(kuò)大公民醫(yī)療服務(wù)和護(hù)理的可及性。

英國(guó)獲取Paxlovid的流程也相對(duì)簡(jiǎn)略。根據(jù)英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）官網(wǎng)指引，“高風(fēng)險(xiǎn)人群”感染新冠后可在線上報(bào)，NHS會(huì)在24小時(shí)內(nèi)與患者聯(lián)系，并通過(guò)電話評(píng)估是否適合使用Paxlovid。一旦確認(rèn)符合，將以郵寄形式發(fā)放藥物。

北京提出通過(guò)社區(qū)處方Paxlovid，符合我國(guó)防疫要求。國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制綜合組12月7日發(fā)布《以醫(yī)聯(lián)體為載體做好新冠肺炎分級(jí)診療工作方案》提出“基層首診”，稱發(fā)現(xiàn)患者有新冠癥狀時(shí)，家庭醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)其到簽約服務(wù)的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心或鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院發(fā)熱診室（門診）就診。

在12月20日的國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控新聞發(fā)布會(huì)上，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強(qiáng)表示，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社區(qū)層面會(huì)逐漸提供抗新冠病毒藥物。他稱《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》推薦了3種抗新冠病毒藥物，包括單克隆抗體、Paxlovid和阿茲夫定。

上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部主任藥師翟曉波告訴“醫(yī)學(xué)界”，能自行到社區(qū)首診的多為輕癥。將Paxlovid的處方權(quán)下放到社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，社區(qū)醫(yī)生可以較快地從中篩出可能向危重型轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)人群，是件好事。

用藥禁忌多，需謹(jǐn)慎

Paxlovid引起很多公共話題的另一個(gè)原因，是它的很多局限性，例如價(jià)格高、無(wú)法大面積使用、用藥禁忌多……

以色列是全球最早批準(zhǔn)使用Paxlovid的國(guó)家之一。今年9月，以色列最大醫(yī)療服務(wù)組織Clalit研究團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布真實(shí)世界數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在符合條件、沒(méi)有用藥禁忌的約11萬(wàn)感染者中，真正接受Paxlovid治療的僅3902人，占比不到4%。分析稱，醫(yī)院在處方Paxlovid時(shí)面臨復(fù)雜挑戰(zhàn)，原因之一是藥物禁忌過(guò)多，醫(yī)生需慎重考慮是否處方，不少患者擔(dān)憂藥物副作用而拒絕使用。

這和Paxlovid的另一成分利托那韋有關(guān)。它能減緩奈瑪特韋在人體內(nèi)的代謝，延長(zhǎng)其有效作用時(shí)間。同時(shí)，它也會(huì)影響到多種藥物代謝，或致藥效下降，或增加血藥濃度和作用時(shí)間。

根據(jù)制藥方輝瑞公司官網(wǎng)信息，禁止與Paxlovid聯(lián)用的藥物種類達(dá)25種。隨著合并用藥的暴露量增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重、危及生命或致命性事件。

翟曉波告訴“醫(yī)學(xué)界”，其中包括治療心血管病的常用藥胺碘酮、依普利酮，常用降脂藥洛伐他汀、辛伐他汀，以及西地那非、安眠藥等。他表示，以胺碘酮為例，和Paxlovid共同使用，可能出現(xiàn)嚴(yán)重慢性心律失常。心血管病恰恰是新冠感染后進(jìn)展為重癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。“心血管病患者使用Paxlovid時(shí)，最好做心電監(jiān)護(hù)。社區(qū)醫(yī)生至少要聽(tīng)心率。如果患者是拿藥回家自用，可以居家自測(cè)血壓、心率等。”

要提升用藥安全性，必須加強(qiáng)用藥相關(guān)培訓(xùn)。“這個(gè)藥有比較廣泛的藥物禁忌，自行用藥的風(fēng)險(xiǎn)很大。完整讀一遍說(shuō)明書，就需要兩三個(gè)小時(shí)。不能指望一兩個(gè)小時(shí)的培訓(xùn)，能解答臨床用藥的所有疑惑。”翟曉波強(qiáng)調(diào)。

陸蕓所在醫(yī)院有一支多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，由感染科醫(yī)生做負(fù)責(zé)人，另有醫(yī)生助理、高級(jí)護(hù)士、藥師等。其他科室接診感染者后，有時(shí)會(huì)交由這支團(tuán)隊(duì)、接手治療新冠。

“在臨床使用Paxlovid前，我們做了專業(yè)培訓(xùn)，閱讀相關(guān)材料、完成考題。然后，藥師起草一份工作流程，再是團(tuán)隊(duì)成員們攜手、一起建立診療流程。”陸蕓介紹，這個(gè)流程強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)合作。首先要由醫(yī)生判斷患者病情。病人出現(xiàn)重癥傾向，如突然出現(xiàn)血氧飽和度下降，醫(yī)生要及時(shí)評(píng)估或處置，其職業(yè)培訓(xùn)更符合這方面要求。涉及到是住院觀察還是居家治療，也需要醫(yī)生根據(jù)流程圖和臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷。

考慮到Paxlovid和多種藥物互為影響，藥師會(huì)介入用藥指導(dǎo)，確保安全性。她指出，藥物從開(kāi)具處方、到交給患者，會(huì)經(jīng)過(guò)三道關(guān)卡。第一是處方輸入計(jì)算機(jī)后，系統(tǒng)會(huì)篩一遍。第二，藥師在發(fā)藥時(shí)會(huì)根據(jù)計(jì)算機(jī)提示，再過(guò)濾一遍藥物相互作用。第三，藥師給患者發(fā)藥會(huì)再看一下說(shuō)明書等。“合理用藥是我們藥師的飯碗，看家本領(lǐng)。”

“福布斯”提出，Paxlovid停藥后反彈復(fù)陽(yáng)，也可能是影響美國(guó)民眾使用積極性的因素之一。美國(guó)總統(tǒng)拜登夫婦、美國(guó)傳染病學(xué)專家安東尼·福奇都出現(xiàn)過(guò)服用Paxlovid轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽(yáng)事件。拜登反彈后沒(méi)有任何癥狀，是在每天接受新冠篩查時(shí)得知自己反彈復(fù)陽(yáng)。福奇加用了一個(gè)療程的Paxlovid。

導(dǎo)致這一結(jié)果的原因不詳。有一種理論認(rèn)為，用藥療程中，新冠病毒得到短暫抑制，但仍有活病毒存在。療程結(jié)束后，活病毒可能再進(jìn)行復(fù)制，導(dǎo)致陽(yáng)性。一項(xiàng)預(yù)印版研究顯示，11000多名服用Paxlovid患者，在治療后7天和30天的反彈率分別為3.53%和5.4%，不到1%者需要二次住院，反彈癥狀通常較輕微，無(wú)需額外治療即可改善。

不要囤藥，把藥留給老人

張振華有使用Paxlovid的經(jīng)驗(yàn)。他告訴“醫(yī)學(xué)界”，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)后，讓社區(qū)醫(yī)生掌握基本的用藥安全，總體不是什么難事。他認(rèn)為，真正的問(wèn)題在于社區(qū)醫(yī)生該如何判斷“誰(shuí)該用這個(gè)Paxlovid”。

“中國(guó)有上億高齡老人，以及大量糖尿病、高血壓等各類基礎(chǔ)疾病患者。以目前藥物的供應(yīng)量，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠開(kāi)出這么多處方。”張振華觀察到，合肥少數(shù)醫(yī)院從上周起陸續(xù)拿到一些Paxlovid，但數(shù)量極其有限，幾乎不可能為門診的病人開(kāi)出處方。“給用Paxlovid的，往往都是因其他基礎(chǔ)病入院者，同時(shí)伴有多個(gè)高危因素，還要再經(jīng)過(guò)院內(nèi)專家組會(huì)診。這個(gè)藥太稀少了。如果稍微符合適應(yīng)癥就開(kāi)處方，半天不到藥就全沒(méi)了。”

“美國(guó)最開(kāi)始供給有限，我們只能給75歲以上者開(kāi)藥。”陸蕓回憶。資料顯示，2021年12月22日，Paxlovid獲得美國(guó)藥監(jiān)部門“緊急使用授權(quán)”，用于治療12歲以上、有輕度至中度癥狀、同時(shí)病情惡化風(fēng)險(xiǎn)較高的新冠感染者。

“藥源充足的話，應(yīng)該盡可能處方。若藥源不充足，要傾向于老年人、合并基礎(chǔ)疾病者。監(jiān)測(cè)發(fā)放是需要的。”姜莎莎稱其所在醫(yī)院主要給60歲以上者開(kāi)藥。

張振華認(rèn)為，同樣是高危因素，但對(duì)新冠感染后的健康影響不同。“藥不夠的情況下，大醫(yī)院或可采用專家會(huì)診，綜合判斷哪一類患者是真正的急需用藥，獲益最大。如果藥下放到社區(qū)，讓社區(qū)醫(yī)生準(zhǔn)確判斷優(yōu)先用藥人群，難度很大。”

在12月20日的國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，國(guó)家藥監(jiān)局副局長(zhǎng)黃果表示，將加快新冠肺炎臨床診療急需藥品的審評(píng)審批。對(duì)于已經(jīng)上市但需要擴(kuò)大供給的，各級(jí)藥品監(jiān)管部門將采取靠前服務(wù)，加快藥品上市后變更審批程序，允許企業(yè)采取委托生產(chǎn)等多種辦法，快速增產(chǎn)擴(kuò)能。

10月下旬中國(guó)本土企業(yè)歌禮制藥已與輝瑞達(dá)成技術(shù)授權(quán)與供貨協(xié)議，協(xié)議期5年，期間將為輝瑞中國(guó)生產(chǎn)和供應(yīng)利托那韋片劑。11月29日，華海藥業(yè)在三季度業(yè)績(jī)說(shuō)明會(huì)表示，正配合輝瑞公司做好相關(guān)產(chǎn)品本地化生產(chǎn)上市的各項(xiàng)相關(guān)準(zhǔn)備工作。此外，石藥集團(tuán)已啟動(dòng)兩項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)，分別涉及奈瑪特韋和利托那韋。如果進(jìn)展順利，首個(gè)國(guó)產(chǎn)“Paxlovid”有望上市。

張振華提出，即便藥物供應(yīng)補(bǔ)上來(lái)了，藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是不得不考慮的問(wèn)題。

“財(cái)新”從全國(guó)多位基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)人士處了解到，進(jìn)這款藥負(fù)擔(dān)很大。Paxlovid在美國(guó)現(xiàn)由政府埋單，每盒售價(jià)500美元（約合人民幣為3480.90元）。我國(guó)納入醫(yī)保后每盒2300元。基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)行醫(yī)保總額預(yù)付，即醫(yī)保經(jīng)辦機(jī)構(gòu)每年向定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)劃撥一定總額，在此基礎(chǔ)上，醫(yī)院有結(jié)余則留用，超支則與醫(yī)保機(jī)構(gòu)分擔(dān)。年底是醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)保額度最為緊張的時(shí)候，需要控費(fèi)，這導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)儲(chǔ)備昂貴藥物動(dòng)力不足。公立醫(yī)院也有這樣的顧慮。

一位社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任表示，特殊時(shí)期治病要緊，但后續(xù)希望可以由行政部門和醫(yī)保協(xié)調(diào)，是否能剔除這筆額外開(kāi)支。

“財(cái)新”報(bào)道，因?yàn)殛P(guān)注度過(guò)高，北京市紀(jì)委于12月26日晚進(jìn)入社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、監(jiān)督廉政問(wèn)題。此后將對(duì)居家服用Paxlovid者進(jìn)行健康隨訪，并監(jiān)測(cè)社區(qū)的日使用量、庫(kù)存量、采購(gòu)量，要達(dá)到“開(kāi)出去的每一盒藥都可追溯”。

正規(guī)渠道一藥難求，催生Paxlovid囤藥、代購(gòu)等灰色行為。不少人視之為“特效藥”，為自己和家人預(yù)防性購(gòu)買。

然而，前述以色列Clalit研究顯示，Paxlovid對(duì)年輕人效果并不明顯。該研究針對(duì)2022年1月9日至3月31日進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)65歲以下人群中，接受Paxlovid治療者平均每10萬(wàn)人每日有15.2人住院，未接受該藥治療者相關(guān)數(shù)據(jù)為15.8人，二者基本持平。在65歲以上人群中，用藥者每10萬(wàn)人每日住院數(shù)為14.7人，未用藥者則達(dá)58.9人。

姜莎莎說(shuō)，“我們遇到過(guò)健康年輕人求藥的。一般會(huì)仔細(xì)給他講適應(yīng)癥、副作用。這個(gè)藥會(huì)引起消化道癥狀，如惡心、嘔吐、拉肚子，嘴里有強(qiáng)烈的類似金屬的苦味。有些人受不了這些。”

資料來(lái)源：

1.北京新冠口服藥有望下沉社區(qū)，全國(guó)能否跟上？｜大流行手記（12月25日）. 財(cái)新

2.Covid-19 Treatments Like Paxlovid Are Being Underused. Forbes

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)編：田棟梁

校對(duì)：臧恒佳

編輯：趙 靜

*"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。

原標(biāo)題：《囤藥、代購(gòu)、黑市，被神話的這款抗新冠藥該怎么用？》

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