·全球?qū)τ诤币?jiàn)病領(lǐng)域的投入相比較少，如果一直保持原有的研發(fā)思路并不能覆蓋所有患者。罕見(jiàn)病其實(shí)并不罕見(jiàn)。數(shù)據(jù)顯示，全球罕見(jiàn)病種類(lèi)達(dá) 7000 多種，其中大部分的罕見(jiàn)病都是遺傳病。只要能夠成功研發(fā)出一款藥物并順利上市，就有可能研發(fā)出針對(duì)罕見(jiàn)病人群的特異性基因和通用型療法。

朗信生物創(chuàng)始人汪楓樺

2022年11月，中國(guó)第一款針對(duì)包括先天性黑矇癥（LCA）在內(nèi)的遺傳性視網(wǎng)膜變性基因治療藥物“LX101注射液”在北京同仁醫(yī)院和上海市第一人民醫(yī)院完成了I期臨床研究的最后2例患者給藥，該藥物由朗信生物旗下上海朗昇生物科技有限公司自主研發(fā)。20年前，當(dāng)朗信生物的創(chuàng)始人汪楓樺還是一名剛剛進(jìn)入臨床的眼科醫(yī)生時(shí)，她第一次接觸到了基因治療，并有了研發(fā)遺傳病以及致盲性眼病新技術(shù)的想法；20年后，當(dāng)她終于有機(jī)會(huì)將想法變成現(xiàn)實(shí)時(shí)，她決定放棄醫(yī)生的職業(yè)，全身投入這項(xiàng)成果轉(zhuǎn)化的事業(yè)。雖然在過(guò)去兩年里，首次創(chuàng)業(yè)的汪楓樺踩過(guò)了無(wú)數(shù)“創(chuàng)業(yè)黑洞”，也要不斷接受商業(yè)化的拷問(wèn)。但在她看來(lái)，這些都是“讓更多患者受益”也正是一名醫(yī)學(xué)從業(yè)者創(chuàng)業(yè)的意義。日前，汪楓樺在位于上海張江的朗信生物辦公室向澎湃科技分享了她從眼科臨床醫(yī)生到創(chuàng)業(yè)者的經(jīng)歷。

人類(lèi)主要的致盲性眼病：視網(wǎng)膜損傷

先天性黑矇癥（LCA）是遺傳性、先天性視網(wǎng)膜病變的一種，是發(fā)生最早、最嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜病變。大多數(shù)LCA患者在嬰兒期或兒童期開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重視力障礙：夜盲、低視力、眼球震顫、視野窄……隨著年齡增長(zhǎng)視力逐漸衰退到近乎完全失明，是導(dǎo)致兒童先天性雙眼失明的主要遺傳性眼病。據(jù)悉，中國(guó)約有數(shù)萬(wàn)名LCA患者，長(zhǎng)久以來(lái)，這類(lèi)患者處于無(wú)藥可醫(yī)的狀態(tài)。

“如果把眼睛比喻成為照相機(jī)，目前全球眼科難以攻克的失明原因已經(jīng)從傳統(tǒng)影響鏡頭透光和投射變焦的‘光路疾病’轉(zhuǎn)變?yōu)橛绊懗上窈蛡鬏數(shù)摹暵芳膊　！蓖魲鳂褰榻B說(shuō)。“視路”的第一站是視網(wǎng)膜，人類(lèi)的視網(wǎng)膜是由數(shù)億個(gè)感光細(xì)胞組成的最精細(xì)的感光和視覺(jué)處理系統(tǒng)，通過(guò)視神經(jīng)和大腦相連。由于視網(wǎng)膜中存在大量不可再生的神經(jīng)細(xì)胞，一旦受到損傷，會(huì)直接導(dǎo)致視覺(jué)的損傷甚至完全喪失視覺(jué)。各種原因?qū)е乱暰W(wǎng)膜損傷的疾病已經(jīng)成為人類(lèi)主要的致盲性眼病，例如老年性黃斑變性、遺傳性視網(wǎng)膜變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等。

此前在上海市第一人民醫(yī)院眼科中心做了多年臨床醫(yī)生的汪楓樺對(duì)患者無(wú)藥可醫(yī)的無(wú)奈深有感觸。在遺傳病門(mén)診，每當(dāng)有病人問(wèn)她：“醫(yī)生，我還有救嗎？”她也只能去安慰道：“過(guò)幾年有可能會(huì)有，等到基因治療取得突破。”她對(duì)于基因治療領(lǐng)域并不陌生，早在20多年前，她剛剛成為一名醫(yī)學(xué)研究生時(shí)寫(xiě)的第一篇綜述論文就是《視網(wǎng)膜變性的基因治療》，但基因治療之前，要了解致病基因，正確診斷和定位，首先要進(jìn)行基因測(cè)序，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)還不具備基因測(cè)序的條件。嘴上這樣說(shuō)，汪楓樺心里也是這樣想的：今后自己要研發(fā)遺傳病以及致盲性眼病新技術(shù)。

2000年后，全球眼科診療器械和藥物創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)入爆發(fā)期，一系列新技術(shù)和新藥物陸續(xù)出現(xiàn)，玻璃體切除設(shè)備、白內(nèi)障超聲乳化設(shè)備、各種激光診斷和治療設(shè)備、前列腺素類(lèi)抗青光眼藥物、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物……更重要的是，中國(guó)幾乎同步了每一項(xiàng)技術(shù)的突破，不僅使得數(shù)以萬(wàn)計(jì)的患者有了重獲光明的機(jī)會(huì)，也鼓舞了中國(guó)眼科醫(yī)學(xué)的研究向深水區(qū)進(jìn)軍。2010年后，全球多項(xiàng)針對(duì)視網(wǎng)膜新靶點(diǎn)的新藥臨床試驗(yàn)失敗，器械結(jié)合AI、腦機(jī)接口的各種創(chuàng)新療法還處在萌芽期。

“下一代的治療突破口會(huì)在哪里呢？”這是汪楓樺一直在關(guān)注且思考的問(wèn)題。

“再生醫(yī)學(xué)或能破解視網(wǎng)膜的保護(hù)與重建”

伴隨全球基因治療的快速發(fā)展，視網(wǎng)膜遺傳病治療領(lǐng)域近年來(lái)發(fā)生了革命性的變化。2017年12月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)眼科基因治療產(chǎn)品，通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）載體，將正常的RPE65基因遞送到視網(wǎng)膜細(xì)胞，用于治療先天性黑矇癥2型療效甚佳，但其治療費(fèi)用高達(dá)85萬(wàn)美元，對(duì)于普通家庭來(lái)說(shuō)無(wú)疑是“天價(jià)”，該藥至今也未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

“醫(yī)生治病救人的數(shù)量總是有限的，但藥物的覆蓋范圍就會(huì)廣很多，一款有效的藥物可以同時(shí)幫助很多患者。”全球基因治療的發(fā)展讓汪楓樺研發(fā)產(chǎn)品的想法再次有了沖動(dòng)的理由，“現(xiàn)在中國(guó)已經(jīng)初步具備了基因治療產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)，而且我也積累了十多年的臨床科研與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。”

在創(chuàng)建朗信生物之前，汪楓樺不僅是上海市第一人民醫(yī)院眼科中心的一線臨床醫(yī)生，同時(shí)擔(dān)任上海市眼科工程技術(shù)研究中心的主任，這使得她不僅有機(jī)會(huì)了解眾多的臨床需求，同時(shí)可以和臨床團(tuán)隊(duì)展開(kāi)多項(xiàng)針對(duì)遺傳性視網(wǎng)膜變性的臨床研究和基礎(chǔ)研究，期間她還曾在在美國(guó)排名第一的眼科中心邁阿密大學(xué)巴斯康帕默眼科醫(yī)院（Bascom Palmer Eye Institute）參與和負(fù)責(zé)多項(xiàng)臨床開(kāi)發(fā)和試驗(yàn)研究。

“‘保護(hù)’和‘重建’是解決眼科視網(wǎng)膜一系列疾病的關(guān)鍵，‘細(xì)胞和基因治療’，也就是我們說(shuō)的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)可能是未來(lái)打開(kāi)這兩個(gè)關(guān)鍵的金鑰匙。我們可以從細(xì)胞的‘藍(lán)圖’——基因開(kāi)始修復(fù)和保護(hù)，未來(lái)通過(guò)干細(xì)胞等前沿技術(shù)完成重建。”2020年，汪楓樺找到了聯(lián)合創(chuàng)始人Claire Zhang博士，選擇辭職創(chuàng)業(yè)，共同創(chuàng)建了朗信生物。

兩年后，朗信生物已經(jīng)在基因治療藥物研究上獲得了重要進(jìn)展。她興奮地向澎湃科技記者展示了臨床試驗(yàn)中受試LX101注射液兒童LCA患者的視頻。畫(huà)面上，正常亮度照明的房間里有一條白色通道，一個(gè)小女孩在上面行走，走著走著就偏離了道路。“在用藥之前，小女孩是拒絕走的，因?yàn)樗f(shuō)自己看不見(jiàn)，我們鼓勵(lì)她，她才開(kāi)始往前走，從這個(gè)速度和狀態(tài)可以看出，她是憑著感覺(jué)在走直線，完全沒(méi)辦法分辨道路以及障礙物。”在注射過(guò)LX101后，情況發(fā)生了巨大的改變。盡管研究人員把房間里的亮度降到原有的四分之一，小女孩僅用了42秒就通過(guò)了全部道路，并且能夠清晰的分辨出臺(tái)階以及障礙物。“她很激動(dòng)地說(shuō)她能看得見(jiàn)路了，說(shuō)自己以前從來(lái)沒(méi)看到過(guò)電腦上的鼠標(biāo)箭頭，終于看到了外灘的夜景了，甚至能自己騎自行車(chē)出門(mén)了……”汪楓樺開(kāi)心地跟我們描述患者的反饋，“現(xiàn)在治療后已經(jīng)一年了，治療效果維持得很好，我們?yōu)椴∪烁械礁吲d，也為我們的產(chǎn)品感到很自豪。”汪楓樺說(shuō)道。

2022年9月，朗信生物自主研發(fā)的“LX102注射液”臨床研究申請(qǐng)也已經(jīng)獲得CDE（國(guó)家藥品審評(píng)中心）受理。

“罕見(jiàn)病其實(shí)并不罕見(jiàn)”

在創(chuàng)業(yè)前，汪楓樺覺(jué)得自己為創(chuàng)業(yè)的“艱苦”做好了準(zhǔn)備，然而創(chuàng)業(yè)后，她發(fā)現(xiàn)所有的準(zhǔn)備永遠(yuǎn)不夠，她笑著說(shuō)，“基本上所有創(chuàng)業(yè)者需要面臨的坑，我也都無(wú)一幸免地踩了一遍。你唯一可以準(zhǔn)備的可能就是‘堅(jiān)持’。”

事實(shí)上，選擇先天性黑矇治療作為藥物研發(fā)的對(duì)象，在商業(yè)上來(lái)說(shuō)并不是一個(gè)看起來(lái)很主流的選擇，因?yàn)楹秃芏嗉膊∠啾龋忍煨院诓壢允且活?lèi)罕見(jiàn)病。汪楓樺坦言，這也是她創(chuàng)業(yè)初期不斷被投資人挑戰(zhàn)的問(wèn)題。但在她看來(lái)，“凡事都有其正反面，全球?qū)τ诤币?jiàn)病領(lǐng)域的投入相比確實(shí)比較少，如果一直保持原有的研發(fā)思路并不能覆蓋所有患者。”她認(rèn)為，罕見(jiàn)病其實(shí)并不罕見(jiàn)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，罕見(jiàn)病種類(lèi)達(dá) 7000 多種，其中大部分的罕見(jiàn)病都是遺傳病。“雖然我們的第一款藥物是針對(duì)罕見(jiàn)病、受眾小，但只要能夠成功研發(fā)出一款藥物并順利上市，這條道路就有希望不斷地被延續(xù)下去。”汪楓樺透露，朗信生物目前已經(jīng)布局了9條管線，針對(duì)常見(jiàn)病的藥物也在研發(fā)中。汪楓樺的想法是，通過(guò)不斷的管線擴(kuò)展和管線深入，研發(fā)針對(duì)罕見(jiàn)病人群的特異性基因和通用型療法，創(chuàng)新和完善技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)在慢性病的應(yīng)用，甚至實(shí)現(xiàn)未來(lái)個(gè)體化、定制化治療，最終落地臨床，提升創(chuàng)新能級(jí)。

“選擇花費(fèi)大量的時(shí)間、精力和成本在這些罕見(jiàn)的致盲性眼病基因治療領(lǐng)域，問(wèn)一問(wèn)自己的初心，還是為了患者的需求。失明是嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的殘疾，即使在全中國(guó)，這一款藥能夠治療的患者只有幾百人、幾千人，但對(duì)于每一個(gè)有需求的病人來(lái)說(shuō)，能夠在絕望中獲得有效治療，可能就會(huì)改變他們的人生。”而這種感悟更是來(lái)自于她在過(guò)去十多年臨床醫(yī)生的職業(yè)生涯中最切身的感受。

選擇創(chuàng)業(yè)后，汪楓樺也有機(jī)會(huì)見(jiàn)到了更多創(chuàng)業(yè)者，在她看來(lái)，每一個(gè)從科研轉(zhuǎn)型創(chuàng)業(yè)的人內(nèi)心大多懷揣著一個(gè)夢(mèng)想，也正是這種理想的感召讓他們能夠堅(jiān)持在殘酷的創(chuàng)業(yè)路上披荊斬棘。但和做科研只需要自己或者小團(tuán)隊(duì)的努力相比，企業(yè)每一步成長(zhǎng)，已經(jīng)不是一個(gè)人的理想感召可以到達(dá)，而是需要一群人的奮斗，以及各類(lèi)上下游資源的支持。