?“首先應該找到這個領域里面真正關鍵的問題所在，然后針對這個領域的難點和痛點持續深入地研究，形成自己的體系。而不應該是淺嘗輒止，東一榔頭西一棒子地發表一些零碎的文章。我們應該去做一些真正能夠造福社會、造福國家，真正能夠解決實際問題的科研。”

如何提高三陰性乳腺癌患者生存率？基因突變會如何塑造大腦？如何實現高密度腦電信號成像功能？

近日，2022復旦大學管理學院科創周“科創先鋒論壇?未來力量”在上海舉行。復旦大學附屬腫瘤醫院副主任醫師、2022達摩院青橙獎獲得者江一舟研究員，復旦大學腦科學研究院研究員、2021上海科技青年35人引領計劃（35U35） 獲獎者諸穎，以及復旦大學光電研究院青年研究員、2022上海科技青年35人引領計劃(35U35)獲獎者宋恩名，分享了各自在生命科學領域的研究進展。

江一舟：三陰性乳腺癌復旦分型指導精準治療新策略

江一舟。復旦管院供圖

“中國乳腺癌的發病現狀非常嚴峻。”江一舟說。2021年，中國共有250萬名乳腺癌患者，每年有12萬人死于乳腺癌。

據江一舟介紹，根據乳腺癌的三個不同受體，ER、PR、HER-2，可以把乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌三個不同類型。腔面型乳腺癌是ER、PR表達陽性而HER-2表達陰性，對于內分泌治療相對敏感，整體而言患者預后較好。HER-2陽性乳腺癌則是HER-2受體陽性，可以適用于抗HER-2的靶向治療，患者治愈的可能也較高。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的三個受體均表達陰性，是惡性程度最高、治療效果最差的一類乳腺癌，被稱為“最毒乳腺癌”。雖然三陰性乳腺癌只占乳腺癌整體的10%-20%，但是因為患者總基數龐大，所以三陰性乳腺癌患者人數甚至相當于所有白血病患者總數。

江一舟團隊致力于改善三陰性乳腺癌患者的療效，提升患者的生存率，一個重要成果是提出了三陰性乳腺癌復旦分型。他們繪制了由465個三陰性乳腺癌組成的全球最大的多組學隊列圖譜，在此基礎上，把三陰性乳腺癌按照其不同分子特征歸納為四個不同亞型。這四個亞型分別對應基底型、免疫型，間質型和腔面雄激素受體型，其中基底型和腔面雄激素受體型的治療效果最不理想，是真正的難治亞型。

隨后，他們探索出由復旦分型指導的三陰性乳腺癌精準治療新策略，即針對每一個亞型對應的特異治療靶點，采取分型精準治療手段。比如，治療基底型可以用PARP抑制劑類的DNA損傷藥物，治療免疫型可以嘗試免疫治療，治療腔面雄激素受體型則可以嘗試抗HER-2和CDK46抑制劑治療，而治療間質型可以嘗試抗腫瘤干細胞和抗血管深層治療。

在臨床試驗階段，他們納入了幾乎嘗試所有化療藥物、已經無藥可用的“難治型”三陰性乳腺癌患者，其治療有效率從10%左右提升到29%。“也就是說，有將近20%的患者通過治療實現了腫瘤退縮或者是完全消失，延長了生存期。其中療效最好是被劃定為免疫型、給予免疫治療的這一部分患者，治療有效率達到了52.6%。”江一舟說。

據介紹，目前該策略已經應用于國內10家醫療單位超過3000例三陰性乳腺癌分型檢測中。后續的一系列轉化工作也在進行中，包括利用人工智能，聯合影像組學和數字病理，快速、動態、準確地實現復旦分型和治療靶點可視化等。

在提問環節，江一舟表示，臨床醫生做研究要聚焦臨床難題，形成系列研究。“首先應該找到這個領域里面真正關鍵的問題所在，然后針對這個領域的難點和痛點持續深入地研究，形成自己的體系。而不應該是淺嘗輒止，東一榔頭西一棒子地發表一些零碎的文章。我們應該去做一些真正能夠造福社會、造福國家，真正能夠解決實際問題的科研。”江一舟說。

諸穎：尋找人腦特異性表達的基因

諸穎。復旦管院供圖

人和動物的差別究竟是什么？諸穎想從控制行為的中樞——大腦，來探尋這個問題的答案。諸穎認為，研究這個問題除了可以回答“我們是誰，從哪里來，到哪里去”的哲學問題，還可能有助于開發新的人工智能算法，以及理解人類神經精神類疾病高發的原因等。

基因突變會造成人腦特異性改變。諸穎團隊比較了成年人、黑猩猩、恒河猴不同腦區的所有基因表達，找到了很多在物種間具有差異表達的基因，特別是發現了一種在除了人以外的人亞科動物大腦皮層中都沒有的神經元類型。“從遺傳概率來說，這種細胞很可能是在人亞科動物的祖先當中消失了，然后在人當中又出現了。這說明從單個神經元或者神經元類型的水平上來說，確實存在著物種間的差異，也就是說在進化過程中發生了優化。”諸穎解釋。

成年大腦的特征是在發育過程中緩慢形成的。人的壽命、發育的時間都比其他動物要長，這種延長究竟有沒有意義？為探究這個問題，諸穎團隊匹配了人跟恒河猴大腦的發育過程。研究發現，跟其他的器官相比，人腦在胚胎期、兒童時期的發育具有特異性的延長。進行進一步的功能分析后，他們發現在胚胎期的延長主要跟神經元產生相關，這可能與大腦的擴張有關。而在兒童期，它主要跟突觸發生和髓鞘化相關，這兩個過程都跟大腦可塑性相關，這說明兒童期發育的延長使得人類可能有了一個更長的大腦可塑性的時間窗。

此外，諸穎團隊還發現，一些與腦疾病相關的基因也具有人類特異性的表達。同時她指出，還需要進一步地研究這些基因，以探究是否存在可以解釋人類特別容易受到神經精神類疾病的困擾的基因。

諸穎團隊的另一個研究方向是希望通過計算模擬的方式，篩選疾病風險基因中的關鍵基因，以及預測每個疾病相關基因可能會導致什么表型。

“對于腦疾病來說，大多數都是多基因復雜疾病，它有很多的基因發生了突變，每個基因都會有一些小的影響，這些小影響的疊加最終導致了疾病的發生。比如自閉癥，目前找到的跟它相關的基因有幾百個，但這幾百個基因的突變不會同時發生在一個病人身上。哪個基因是關鍵的基因？對應哪些特定的表型？這些目前都不清楚。”諸穎說。

為此，諸穎團隊開發了一個基于組學數據來預測基因突變造成的表型的計算模型。這個模型可以根據需要的表型來篩選關鍵的調控基因，便于尋找治療靶點。同時，它也可以預測某個基因會通過什么信號通路最終影響什么表型，可以為理解發病機制提供線索。

宋恩名：半導體CMOS的腦機接口柔性化實現穩定的腦電成像功能

宋恩名。復旦管院供圖

上世紀九十年代，美國研發的猶他電極陣列在20多年臨床試驗的過程中逐漸顯現出了兩個瓶頸：一是系統形態，其剛性結構容易造成腦損耗；二是系統功能，因為腦電信號非常微弱，這一器件并不具備放大信號的功能。而造成這個難點的主要原因是目前絕大多數的腦機接口仍然在沿用無源金屬電極，并沒有包含半導體的放大功能。宋恩名致力于破解這一難題。他們發現大規模的硅薄膜CMOS晶體管可實現高密度腦電信號成像功能，并在該方向上取得了一定的進展。

在此次論壇上，宋恩名分享了他在柔性半導體的腦機接口技術上的研究成果。

首先是開發了柔性高密度的皮層腦電—前放電極陣列。宋恩名團隊具有的器件具備腦機接口的前端放大功能，并且可應用于腦電信號的成像技術。具體來說，他們成功制備了均勻分布在5×5毫米的柔性襯底上的504個硅納米薄膜晶體管，它的厚度可以做到30微米以下，信噪比平均在40分貝以上。把這一器件植入到患有癲癇的小白鼠腦內進行實時監測，兩年之后，器件和小白鼠本體都依然存活。

在此基礎上，宋恩名團隊研發了全腦維度的大規模腦電電極陣列，其中包含32000個CMOS晶體管，以不同的密度分布在全腦尺寸的超柔性襯底上，其中深色高密度區域對應于人腦的觸覺、視覺、聽覺、味覺和嗅覺五個主要感知功能區域上。相比于同領域其他前沿代表性工作，不僅在腦電采集的面積上有所進步，更使生物映射像素點的整體數量至少有了兩個數量級以上的躍升。

隨后，宋恩名團隊又做了一系列功能的優化去同步腦電信號放大與刺激一體化的腦電傳感功能。“因為CMOS主要用于傳感，而像腦疾病、抑郁癥、帕金森癥等是需要一定的電刺激或者反饋的。針對這一缺陷，我們在每個CMOS旁邊定位生長了重摻硅納米薄膜的陣列，最終可以同步向大腦皮層反饋電刺激的生理信號，從而實現腦疾病診斷+治療一體化的系統。”宋恩名說。

此外，宋恩名團隊還研發了熱生長二氧化硅的納米封裝技術，用于提升體內植入生物兼容性。對于所有的植入式電子器件而言，生物兼容性都是無法被回避的重要話題。但是目前大多數國際前沿的柔性電子系統在人體體內只能存活幾個月、幾天，甚至幾小時，無法滿足應用。針對這樣的局限性，宋恩名團隊成功利用900納米厚的熱生長二氧化硅，對396個腦皮層晶體管陣列進行了有效封裝。這一套封裝技術已經正式面向生物試驗一年以上，同時通過體外的加速失效實驗反推37攝氏度下的存活壽命，理論壽命約為60年，已經可以涵蓋絕大多數腦疾病治療的周期。

這項工作的創新點在于提出了一個新型腦電信號綠色生物的應用概念。“即便這個器件在人體體內失效，依然可以自行降解，不需要再承擔開顱二次手術所造成的風險和痛苦。”宋恩名說。