·現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)在人類基因組計劃的推動下正在進入一個新的轉(zhuǎn)型時期，其中三種主要的發(fā)展趨勢值得關(guān)注：一是從簡單性思維的分子生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到復(fù)雜性思維的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)；二是從基于統(tǒng)計研究證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到關(guān)注個體分子特征的精確醫(yī)學(xué)；三是從以治病為中心的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到以健康為中心的健康醫(yī)學(xué)。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和社會的進步，人類的預(yù)期壽命在20世紀(jì)有了顯著的增長，各發(fā)達國家陸續(xù)進入老齡化社會。中國社會在改革開放的30年時間里取得了突出的成就，在20世紀(jì)末也進入了老齡化社會。老齡化社會帶來了疾病譜的重大轉(zhuǎn)變，即慢性非傳染性疾?。圆。╋@著增加——年齡是慢性病發(fā)生的主要風(fēng)險因素。世界銀行在2015年一份題為《長壽與繁榮：東亞和太平洋地區(qū)的老齡化社會》的報告中指出，全球65歲以上的老年人中的36%目前居住在東北亞地區(qū)；預(yù)計到2030年，癌癥、心臟病和糖尿病等與高齡相關(guān)的慢性病患者將占這個地區(qū)全部疾病患者的85%。

隨著20世紀(jì)中葉DNA 雙螺旋的提出和遺傳信息傳遞的中心法則的建立，誕生了分子生物學(xué)，開啟了在分子水平上研究生命及其活動的生命科學(xué)時代。那種依靠經(jīng)驗的傳統(tǒng)西方醫(yī)學(xué)在現(xiàn)代生命科學(xué)的推動下成功轉(zhuǎn)型，成為一門依靠實驗科學(xué)理論和技術(shù)進行疾病診療的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)（Biomedicine）；其間不斷涌現(xiàn)的“高技術(shù)”在抗擊疾病的過程中扮演了重要的角色，尤其是抗生素、疫苗及化學(xué)小分子藥物的研發(fā)和利用，使人類在全球范圍內(nèi)基本控制了傳染病，甚至消滅了天花等惡性傳染病?？缛胄率兰o(jì)，為了滿足不斷提升的維護公眾健康需求，以及抗擊慢性病日益增大的威脅，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)在人類基因組計劃的推動下正在進入一個新的轉(zhuǎn)型時期，其中有三種主要的發(fā)展趨勢值得我們關(guān)注。

1、從簡單性思維的分子生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到復(fù)雜性思維的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)

研究者在分子生物學(xué)“范式”的指導(dǎo)下，試圖通過認(rèn)識單個基因或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能來闡明個體的生理或病理活動。美國著名的腫瘤生物學(xué)家溫伯格（Weinberg, R）對此有很好的總結(jié)：“在20世紀(jì)，生物學(xué)從傳統(tǒng)的描述性科學(xué)轉(zhuǎn)變成為一門假設(shè)驅(qū)動的實驗科學(xué)。與此緊密聯(lián)系的是，還原論占據(jù)了統(tǒng)治地位，即對復(fù)雜生命系統(tǒng)的理解可以通過將其拆解為組成的零部件并逐個地拿出來進行研究”[1]。

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生命科學(xué)的進步推動了人類對自身健康和疾病的認(rèn)識，使依靠經(jīng)驗的傳統(tǒng)西方醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變成為以分子生物學(xué)知識和實驗方法為基礎(chǔ)的分子生物醫(yī)學(xué)（Molecular Biomedicine）。在生命科學(xué)的還原論思維指導(dǎo)下，廣為流行著“一個基因一種疾病”的“分子病”觀點，即疾病意味著某個基因或蛋白質(zhì)出了問題，而治療就是用物理、化學(xué)方法去找到并修復(fù)這種有問題的分子零件。換句話說，分子生物醫(yī)學(xué)將復(fù)雜的病理現(xiàn)象還原為分子層次的個別生物分子之物理或化學(xué)功能異常，進而以簡單化思維方式去理解疾病并給與診治。

雖然分子生物醫(yī)學(xué)在抗擊傳染病方面取得了顯著的成績，但是在抗擊腫瘤、代謝性疾病和神經(jīng)退行性疾病等慢性病方面卻面臨巨大的挑戰(zhàn)。人們最初認(rèn)為，分子生物醫(yī)學(xué)能夠在慢性病的“戰(zhàn)場”取得同樣的勝利，為此美國政府在1971年專門啟動了消滅腫瘤的“戰(zhàn)爭”（War on cancer）?？山Y(jié)果遠不是人們所預(yù)期的，被評為是一場失敗的“越南戰(zhàn)爭”。究其失敗的根本原因在于，腫瘤屬于復(fù)雜疾病，其發(fā)生發(fā)展過程涉及到機體眾多的內(nèi)部因素和環(huán)境因素，以及這些因素之間復(fù)雜的相互作用。顯然，在簡單化思維指導(dǎo)下的分子生物醫(yī)學(xué)難以認(rèn)識和處理這類復(fù)雜疾病。溫伯格曾經(jīng)以“一個完整的循環(huán)：從無盡的復(fù)雜性變?yōu)楹唵涡匀缓笥种鼗貜?fù)雜性”為題回顧了這場失敗的“腫瘤戰(zhàn)爭”，并明確指出：“從事腫瘤研究的科學(xué)家見證了這個時期的瘋狂轉(zhuǎn)變：從最初面對無數(shù)難以理解的病理現(xiàn)象的困惑，到樹立了還原論必勝的信念，最近幾年再回到重新面對腫瘤這個疾病無盡的復(fù)雜性”[2]。

世紀(jì)之交的“人類基因組計劃”通過“組學(xué)”（omics）整體研究策略從根本上顛覆了這種“碎片化”的科研范式。英國Nature雜志曾為此發(fā)表了一篇題為“阻止疾病，現(xiàn)在開始”的社論：“似乎在一夜之間就從一個基因、一個蛋白質(zhì)、一個分子、一次研究一個，轉(zhuǎn)變?yōu)樗谢?、所有蛋白質(zhì)、所有分子、一次研究所有。一切都按組學(xué)的規(guī)模進行”[3]。這種轉(zhuǎn)變不僅僅是將生命體內(nèi)的研究對象從局部轉(zhuǎn)變?yōu)槿郑匾氖菍ι恼J(rèn)知從簡單性思維轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜性思維。

這種復(fù)雜性思維轉(zhuǎn)變之代表是，2000年之初在生命科學(xué)領(lǐng)域興起了一門交叉學(xué)科——系統(tǒng)生物學(xué)（Systems Biology），即通過整合經(jīng)典的分子細(xì)胞生物學(xué)、新興的各種組學(xué)，以及信息科學(xué)和數(shù)學(xué)等非生物學(xué)科的研究策略和方法，對生命復(fù)雜系統(tǒng)及其生理病理活動進行系統(tǒng)性和整體性的檢測和分析。這門新興學(xué)科很快得到研究人員的接受和重視；Cell雜志在2011年3月發(fā)表了整整一期介紹系統(tǒng)生物學(xué)的評論文章，其中一篇文章的標(biāo)題就是“系統(tǒng)生物學(xué)：進化成為主流”。

系統(tǒng)生物學(xué)因其研究生命復(fù)雜系統(tǒng)的能力，很快就被引入到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，形成了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)（Systems Biomedicine）。美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）在2003年發(fā)布的NIH 路線圖中，把采用系統(tǒng)生物學(xué)的方法和策略開展慢性病研究列為主要任務(wù)[4]。此外，歐盟委員會（European Commission）也專門成立了一個“系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)行動協(xié)調(diào)組織”（Coordinating Action Systems Medicine Consortium, CASyM），并在2014年6月發(fā)布了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的研究規(guī)劃——《CASyM 路線圖》。該路線圖指出，“系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)就是將系統(tǒng)生物學(xué)的方法策略應(yīng)用到醫(yī)學(xué)概念、研究和實踐之中，……這些活動的開展需要整合不同的學(xué)科，包括數(shù)學(xué)、計算機科學(xué)、數(shù)據(jù)分析、生物學(xué)，以及臨床醫(yī)學(xué)、倫理和社會實踐”[5]

1.1生命復(fù)雜系統(tǒng)的構(gòu)成：從分子到細(xì)胞到組織器官的相互作用網(wǎng)絡(luò)

系統(tǒng)生物學(xué)最重要的特性之一就是關(guān)注生物體內(nèi)各種元件之間的相互作用。最初的系統(tǒng)生物學(xué)研究主要是針對分子層面的相互作用網(wǎng)絡(luò)，如基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)和代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等。2005年3月創(chuàng)立的國際上第一個系統(tǒng)生物學(xué)的學(xué)術(shù)刊物的名字就叫Molecular Systems Biology。中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會在2012年7月成立“分子系統(tǒng)生物學(xué)專業(yè)委員會”也是基于這樣的考慮：由于不同種類的生物分子之間的相互作用是形成生物復(fù)雜系統(tǒng)的基礎(chǔ)，所以如何形成分子相互作用網(wǎng)絡(luò)屬于系統(tǒng)生物學(xué)的核心科學(xué)問題。

系統(tǒng)生物學(xué)的引入導(dǎo)致了人們對復(fù)雜疾病中有關(guān)生物分子作用的全新認(rèn)識。例如，傳統(tǒng)腫瘤生物學(xué)通常是“孤立”地看待基因或蛋白質(zhì)產(chǎn)生的突變，認(rèn)為單個突變可以改變其功能而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。不久前，研究人員利用自動化蛋白質(zhì)相互作用檢測新技術(shù)系統(tǒng)地分析了腫瘤細(xì)胞中數(shù)以百萬計的蛋白質(zhì)相互作用，發(fā)現(xiàn)突變會改變蛋白質(zhì)之間的相互作用，進而形成新的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)[6]。也就是說，一個氨基酸殘基的改變不僅能影響突變蛋白質(zhì)本身的功能，還可能產(chǎn)生新的相互作用界面而與其他蛋白質(zhì)之間產(chǎn)生新的相互作用，從而形成基于新的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的功能變異或新功能。

生理或病理活動的復(fù)雜性不僅體現(xiàn)在分子層面，而且還表現(xiàn)在細(xì)胞層面和組織器官層面。初期的系統(tǒng)生物學(xué)研究技術(shù)在細(xì)胞層面存在很大的局限性。但隨著單細(xì)胞RNA測序技術(shù)的出現(xiàn)，研究人員能夠在細(xì)胞層面開展系統(tǒng)生物學(xué)方面的研究。例如，新加坡研究人員利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，比較了胚胎發(fā)育過程中人類肝臟細(xì)胞以及肝癌細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了一個既可以驅(qū)動胎肝發(fā)育又可以促進肝癌細(xì)胞免疫抑制的腫瘤-胚胎重編程生態(tài)系統(tǒng)[7]。此外，美國研究人員應(yīng)用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，對來自20名成人和8名兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的近25 000個腫瘤細(xì)胞進行了分析，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在分別具有獨特基因表達譜的四種細(xì)胞形態(tài)，即神經(jīng)祖細(xì)胞樣細(xì)胞、少突細(xì)胞祖細(xì)胞樣細(xì)胞、星形細(xì)胞樣細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，并且這些腫瘤細(xì)胞可以在這四種細(xì)胞形態(tài)中進行轉(zhuǎn)換[8]。這些發(fā)現(xiàn)解釋了為什么現(xiàn)有的靶向藥物治療方法難以阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長，因為該腫瘤中含有多種類型并可以相互轉(zhuǎn)變的癌細(xì)胞。

高分辨空間組學(xué)技術(shù)的建立和發(fā)展則使研究人員更進一步，能夠?qū)θS空間里的組織器官進行系統(tǒng)性的研究。例如，耶魯大學(xué)研究人員2020年11月在Cell發(fā)表論文，報告了他們發(fā)展的一種空間組學(xué)技術(shù)“DBiT-seq”——將微流控芯片（microfluidic chip）和條形碼技術(shù)（barcoding）與單細(xì)胞RNA測序技術(shù)相結(jié)合，可以同時完成組織切片的空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的測序，其空間分辨率接近單細(xì)胞分辨率[9]。此外，深圳華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合全球多家研究機構(gòu)組成的時空組學(xué)聯(lián)盟（The Spatio Temporal Omics Consortium, STOC）于2022年5月在Cell報告了一項全新的時空組學(xué)技術(shù)“Stereo-seq”，其分辨率可達500 nm，視野也可達13×13 cm2；研究人員利用Stereo-seq技術(shù)分析了小鼠第9.5~16.5 d之間的早期胚胎發(fā)育過程，獲得了單細(xì)胞分辨率水平的小鼠器官形成的時空圖譜[10]。

由此可見，當(dāng)前的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)不僅有能力揭示基因和蛋白質(zhì)等生物大分子間的相互作用和功能，而且可以整合生物體不同層次的數(shù)據(jù)和信息，從而能夠更完整地認(rèn)識人體復(fù)雜系統(tǒng)的運行和變化。美國國立腫瘤研究所（National Cancer Institute）最近啟動了一個名為“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)”（The Human Tumor Atlas Network, HTAN）的研究計劃，擬從分子、細(xì)胞、組織器官等多個層次開展腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的研究，并將腫瘤的這些多層次生物學(xué)數(shù)據(jù)與患者的臨床數(shù)據(jù)進行整合形成完整的腫瘤知識網(wǎng)絡(luò) [11]。

1.2 生命復(fù)雜系統(tǒng)的運行：基于非線性與動力學(xué)的控制

在簡單性思維指導(dǎo)下，生物體內(nèi)部的運行關(guān)系通常被視為線性的，如許多研究人員認(rèn)為mRNA 表達水平和其翻譯產(chǎn)生的蛋白質(zhì)豐度之間呈現(xiàn)正相關(guān)性，前者高則后者高，反之亦然。而越來越多的證據(jù)表明，在真實的生命復(fù)雜系統(tǒng)中，這二者之間存在著復(fù)雜的非線性關(guān)系。美國研究者不久前對各種人類組織中12 000多個基因的表達水平與相應(yīng)的蛋白質(zhì)表達水平進行了定量的比較，發(fā)現(xiàn)二者的一致性并不是很高，且“組織特有的蛋白質(zhì)信息能夠解釋遺傳疾病的表型，而僅僅采用轉(zhuǎn)錄組信息則做不到這一點”[12]。有研究者對mRNA表達水平與蛋白質(zhì)表達水平的關(guān)系進行了系統(tǒng)的總結(jié)，認(rèn)為二者間的數(shù)量關(guān)系是非線性的，受到細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和狀態(tài)變化，以及mRNA胞內(nèi)時空分布等各種因素的影響，“轉(zhuǎn)錄水平本身在許多情況下不足以用來預(yù)測蛋白質(zhì)表達水平以及解釋基因型與表型的關(guān)系。因此，獲取在不同層次的基因表達水平相關(guān)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)是完全理解生物學(xué)過程所必不可少的”[13]。

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研究者發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)不僅各類生物分子的濃度之間存在著非線性關(guān)系，而且這些生物分子的行為和功能也有著復(fù)雜的表現(xiàn)形態(tài)。例如，比利時魯汶大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)，催化3-磷酸甘油酸合成絲氨酸的磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在原發(fā)性乳腺癌細(xì)胞中通常表現(xiàn)為高表達，從而促進腫瘤細(xì)胞的增殖；但位于高度腫瘤血管化區(qū)域的腫瘤細(xì)胞則往往表現(xiàn)出較低的PHGDH表達水平，而低表達PHGDH能夠促進整合素（integrin）αvβ3的糖基化，進而導(dǎo)致這類乳腺癌細(xì)胞具有較強的轉(zhuǎn)移能力[14]。也就是說，不同的腫瘤微環(huán)境能夠使得同一個酶具有不同的表達水平，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞形成代謝異質(zhì)性，進而造成腫瘤細(xì)胞的不同行為。

P53蛋白是目前已知最重要的腫瘤抑制因子，在人類50%以上的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)過p53基因的各種突變。P53能夠通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響眾多生理活動，如DNA損傷、細(xì)胞周期增殖和細(xì)胞凋亡等。南京大學(xué)王煒教授運用系統(tǒng)生物學(xué)的研究方法，分析了p53網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控基因表達調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等的動力學(xué)機制，發(fā)現(xiàn)p53蛋白存在濃度周期性振蕩的回路機制，當(dāng)DNA損傷程度較輕時，p53濃度的周期性變化可誘導(dǎo)短暫的細(xì)胞周期阻斷，促進DNA修復(fù)，并使細(xì)胞在完成修復(fù)后繼續(xù)存活，而當(dāng)DNA損傷較為嚴(yán)重時，持續(xù)的p53脈沖則誘發(fā)細(xì)胞凋亡[15]。

復(fù)雜生理病理過程普遍存在著一種臨界現(xiàn)象，即從一個相對穩(wěn)定狀態(tài)，經(jīng)過一個臨界期后在很短的時間內(nèi)快速地進入另一個穩(wěn)定狀態(tài)。例如，腫瘤或糖尿病等復(fù)雜疾病的發(fā)生過程中存在一個臨界期，在疾病發(fā)生前的臨界期為可逆階段，適當(dāng)?shù)母深A(yù)可以轉(zhuǎn)歸到“正常狀態(tài)”；但當(dāng)病變的進展一旦越過臨界期，就迅速到達不可逆的“疾病狀態(tài)”。顯然，臨界期就是復(fù)雜疾病早期監(jiān)測和干預(yù)的關(guān)鍵時間節(jié)點。為了預(yù)測這種臨界期及其關(guān)鍵驅(qū)動因子，中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的陳洛南研究員及其合作者建立了基于“動態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物”（DNB: dynamical network biomarker）的臨界預(yù)測方法，即在復(fù)雜生物動態(tài)演化或疾病發(fā)生發(fā)展過程中，存在一個可觀測的DNB，它在臨界期形成為一個分子之間具有強相關(guān)并強震蕩的奇異分子網(wǎng)絡(luò)。DNB不僅可直接用于各種動態(tài)生物過程或復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展的早期診斷，而且可用作復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展過程的“驅(qū)動網(wǎng)絡(luò)”和關(guān)鍵節(jié)點的檢測標(biāo)準(zhǔn)[16]。

1.3 生命復(fù)雜系統(tǒng)的研究：定性分析與定量檢測的緊密結(jié)合

20世紀(jì)中葉誕生的分子生物學(xué)是一門依靠物理和化學(xué)方法的實驗科學(xué)。那個時代的生命科學(xué)研究者大多關(guān)注定性的研究，以發(fā)現(xiàn)新基因或新蛋白質(zhì)及其結(jié)構(gòu)和功能為主要目標(biāo)。正如曾擔(dān)任過美國科學(xué)院院長的分子生物學(xué)家阿爾伯特（Albert, B）所說，“在一個基因克隆占主要地位的時代，許多優(yōu)秀的科學(xué)家在不具備任何定量研究的能力下仍然取得了巨大的成果”[17]。但阿爾伯特教授同時指出，隨著后基因組時代的到來，生命科學(xué)研究者的定量研究能力和知識已不再是可有可無的了；“對一種蛋白質(zhì)機器功能的任何一種真正的認(rèn)識，不僅需要了解它在原子精度的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而且需要有關(guān)它的每個反應(yīng)中間體的動力學(xué)和熱力學(xué)知識”[17]。而系統(tǒng)生物學(xué)正是一門注重定量研究的學(xué)科，它不僅注重分子細(xì)胞生物學(xué)和組學(xué)等“濕實驗”，而且同樣注重生物信息學(xué)和計算生物學(xué)等“干實驗”。成功的系統(tǒng)生物學(xué)研究一定是“干實驗”與“濕實驗”的緊密結(jié)合。

傳統(tǒng)的腫瘤靶向治療是直接針對腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)突變且功能異常的靶蛋白。但是，美國哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)家卡里法納（Califano, A）和其合作者認(rèn)為，這類突變蛋白通常處于一個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之中，可以找出該網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)控因子來進行靶向治療。他們采用調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的逆向工程思路，建立了一種算法——VIPER （Virtual Inference of Protein Activity by Enriched Regulon Analysis），通過對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析去尋找腫瘤異常調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的“瓶頸因子”，并提出相應(yīng)的靶向治療方案[18]。為此，哥倫比亞大學(xué)計劃投入1 500萬美元的經(jīng)費，應(yīng)用VIPER算法對其醫(yī)院中的3 000名癌癥患者進行分析，并開展相應(yīng)的臨床試驗?？ɡ锓{等人在前期工作的基礎(chǔ)上進一步發(fā)展了基于網(wǎng)絡(luò)的新方法——“多組學(xué)的主調(diào)控因子分析”（multi-omics master-regulator analysis, MOMA），并從不同腫瘤近10 000個樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)分析中找到了407個主調(diào)控因子 [19]。

系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)通常要面對海量生物分子數(shù)據(jù)的處理與分析之挑戰(zhàn)。但這還不是最難解決的問題；更難的是如何把不同種類生物分子的大數(shù)據(jù)與生物影像以及健康醫(yī)療檔案等整合起來指導(dǎo)臨床實踐。不久前，瑞士科學(xué)家提出了一種用來指導(dǎo)腫瘤臨床治療決策的數(shù)據(jù)整合方案——“TuPro”（tumor profiling）；其工作流程大致為：通過不同的分析技術(shù)從腫瘤患者樣本中獲取各種類型的生物分子大數(shù)據(jù)，然后將這些數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)進行整合，進而為每位患者生成一份分子研究報告，并提交給多學(xué)科醫(yī)師小組進行討論，最終制定出一份具體的治療方案[20]。可以說，系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的大數(shù)據(jù)整合工作不過是剛剛開始，其臨床運用的可行性和可操作性還有待發(fā)展和完善。

2、從基于統(tǒng)計研究證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到關(guān)注個體分子特征的精確醫(yī)學(xué)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主流是“循證醫(yī)學(xué)”（evidence-based medicine），其診治方案形成的主要依據(jù)是按照各種類型臨床研究證據(jù)制定的臨床指南，以此開展基于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化臨床實踐活動。臨床研究證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)是“隨機對照試驗”（randomized controlled trial, RCT）。這是一種盡可能排除個體差異對研究結(jié)果的統(tǒng)計性影響的臨床試驗，一方面基于臨床試驗統(tǒng)計學(xué)的要求進行試驗設(shè)計和招募參試者，另一方面對參試者進行試驗組和對照組的隨機分配，以減少個體差異可能導(dǎo)致的統(tǒng)計學(xué)試驗偏倚，從而得到具有普遍意義的統(tǒng)計學(xué)規(guī)律。

由此可見，基于RCT等各種臨床統(tǒng)計學(xué)證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)的主要特征可以說是看“病”而不是看“人”，即患者僅僅是一個“病例”，而不是一個“病人”。循證醫(yī)學(xué)超越了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)那種依靠個人經(jīng)驗的醫(yī)療實踐模式，能夠在科學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)下進行更為客觀的醫(yī)療實踐活動。但是，這種排除個體差異的統(tǒng)計學(xué)方式同時導(dǎo)致了循證醫(yī)學(xué)在治療慢性病患者時的實際療效往往因人而異，因為患者之間廣泛存在著由不同的遺傳背景和不同的生活環(huán)境而產(chǎn)生的個體差異。顯然，循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)點——排除了個體差異并具有統(tǒng)計顯著性的治療方案，對具體的患者治療來說卻成了缺點——不夠精確！

人類基因組計劃在改變循證醫(yī)學(xué)這種“不精確”問題方面同樣發(fā)揮了重要的作用；正如Science周刊在“慶?；蚪M”社論中所說：“基因組草圖的完成為一種新的精確醫(yī)學(xué)范式奠定了基礎(chǔ)，這種精確醫(yī)學(xué)的目標(biāo)就是要利用個體獨特的基因序列信息去指導(dǎo)治療和預(yù)防疾病的決策”[21]。事實上，美國研究者對此很早就有清晰的認(rèn)識：“與人體有關(guān)的分子數(shù)據(jù)正在爆發(fā)性地增長，尤其是那些與患者個體相關(guān)的分子數(shù)據(jù)；由此帶來了巨大的、尚未被開發(fā)的機會，即如何利用這些分子數(shù)據(jù)改善人類的健康狀況”[22]?；谶@樣的認(rèn)識，美國政府在2015年初正式宣布實施“精確醫(yī)學(xué)”（Precision Medicine）；此后，包括中國在內(nèi)的各國迅速跟進，形成了世界范圍的精確醫(yī)學(xué)新潮流。

2.1 精確醫(yī)學(xué)的底層邏輯：分子層面的個性與共性之統(tǒng)一

精確醫(yī)學(xué)把主要目標(biāo)定位在從分子層面認(rèn)識清楚個體間的遺傳差異和表型差異，并相應(yīng)地把基本任務(wù)放在尋找和確定標(biāo)識個體特征的遺傳因子或者表型因子等各種 “生物標(biāo)志物”（biomarker）。例如，歐盟在2014年啟動的“創(chuàng)新藥物先導(dǎo)項目”（Innovative Medicines Initiative 2, IMI2）中明確指出，精確醫(yī)學(xué)的主要任務(wù)就是“生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗證”。此外，NIH牽頭啟動的國際癌癥基因組項目“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的目標(biāo)也正是要獲取分子層面的信息以進行腫瘤分子分型；該項目目前已經(jīng)進行了33種不同癌癥類型11 000名患者的基因組測序和其他種類生物分子數(shù)據(jù)的采集與分析[23]。不久前，英國研究人員報道了腫瘤患者樣本規(guī)模最大的一項全基因組測序研究；他們通過比較19種癌癥類型12 222名患者的全基因組序列，揭示出了58種過去未知的腫瘤基因組序列的突變特征，進而為每種癌癥類型確定了常見突變特征與罕見突變特征[24]。顯然，這些分子層面的數(shù)據(jù)將為未來的個體化精確醫(yī)療提供重要的指導(dǎo)信息。

越來越多的研究表明，不同個體在分子層面廣泛存在著個體間異質(zhì)性（inter-heterogeneity）；即使是同卵孿生的雙胞胎；也有多項研究發(fā)現(xiàn)，二者之間的基因組序列不是完全一樣的。更具有挑戰(zhàn)性的是細(xì)胞之間的內(nèi)在異質(zhì)性（intra-heterogeneity），即個體內(nèi)同一種組織的同一類型細(xì)胞群體的不同細(xì)胞也可能存在基因或蛋白質(zhì)等分子之間的差異。例如，研究人員利用專一結(jié)合人體β細(xì)胞的膜表面蛋白的抗體技術(shù)發(fā)現(xiàn)，正常成人胰島組織中的β細(xì)胞群體中存在4種亞型，這些不同亞型的β細(xì)胞對葡萄糖的響應(yīng)有著明顯的差別；研究人員還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內(nèi)的這4種β細(xì)胞亞型的數(shù)量關(guān)系發(fā)生了明顯的改變[25]。

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在異質(zhì)性更是扮演了重要角色。中國研究人員曾經(jīng)通過基因測序等技術(shù)分析了一個直徑大約為3.5 cm的肝癌組織上基因突變情況，推斷出這一肝癌組織擁有上億個突變，且不同肝癌細(xì)胞擁有的突變類型和數(shù)量是不一樣的[26]。不久前，一支國際研究團隊在Cell上發(fā)表了目前最大規(guī)模的腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性的研究工作——通過分析38種癌癥的2 658個腫瘤樣本的全基因組測序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)地闡釋了腫瘤的異質(zhì)性圖譜；研究數(shù)據(jù)揭示，超過95%的腫瘤里都存在代表腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性的亞克隆擴張（subclonal expansion），這些具有不同突變特征的亞克隆擴張驅(qū)動著腫瘤的演化[27]。需要強調(diào)的是，這種腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性不僅表現(xiàn)在基因組序列的差異上，也表現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和蛋白質(zhì)表達等各種分子層面上，如在不同微環(huán)境下乳腺癌細(xì)胞具有不同的代謝異質(zhì)性，其中高表達磷酸甘油酸脫氫酶的癌細(xì)胞具有很強的增殖能力，而低表達該酶的癌細(xì)胞則具有較強的轉(zhuǎn)移能力[14]。

研究者在關(guān)注研究“個性”的同時通常也需要關(guān)注“共性”，這二者就好像一個錢幣的兩面是不可分割的。人類基因組計劃最初的目標(biāo)是建立一個代表全人類的“人類基因組參考圖譜”；在2004年該計劃的目標(biāo)達到之后研究者就開始關(guān)注個體基因組的檢測，如2008年啟動的“國際千人基因組計劃”。目前國際學(xué)術(shù)界上采用的“人類基因組參考圖譜”是用20多個人的基因組序列拼接成的，其中有大約70%的堿基序列是來自同一個人[28]。不久前，中、美等多個國家的研究者組建了人類泛基因組參考聯(lián)盟（Human Pangenome Reference Consortium, HPRC）；“人類泛基因組”（Human Pangenome）的概念，不僅是指一個更高質(zhì)量和更完整的人類參考基因組，而是指一個更完整的人類基因組變異框架，涵蓋包括重復(fù)序列以及單核苷酸多態(tài)性等整個基因組范圍內(nèi)的變異信息[28]。換句話說，“人類泛基因組”的提出就是要在分子層面實現(xiàn)個性與共性的整合。

精確醫(yī)學(xué)延續(xù)著同樣的思路，它并不把其研究工作局限于尋找和鑒定個體之間的分子差異，而是拓展到對不同個體在分子層面的共性研究，其中最具代表性的就是新的腫瘤類型“泛癌”（PanCaner）概念的提出。為此，在TCGA計劃中專門衍生出一個“泛癌圖譜計劃”（ PanCancer Atlas project），“泛癌圖譜計劃獲得的結(jié)果將為下一階段的工作打下堅實的基礎(chǔ)，而后續(xù)這類更深入、更廣泛和更復(fù)雜的工作將有助于實現(xiàn)個體化腫瘤治療” [29]。這種“PanCancer”研究可以超越基于病理特征和解剖形態(tài)等傳統(tǒng)的宏觀疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，把不同組織/解剖的腫瘤類型視為一個整體。例如，研究者利用TCGA計劃獲得的RNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，對33種腫瘤類型共9 000個樣本進行了“增強子表達”（enhancer expression）的共性分析，發(fā)現(xiàn)在這些“PanCancer”腫瘤樣本中，“基因組整體水平的增強子活性與非整倍體（aneuploidy）正相關(guān)，而與基因突變的程度則沒有相關(guān)性”[30]。不久前，荷蘭研究者從“泛轉(zhuǎn)移瘤”的角度比較了20多種實體瘤的2 520對轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤樣本的全基因組序列；發(fā)現(xiàn)這些實體轉(zhuǎn)移瘤中的“全基因組擴增”（whole genome duplication, WGD）程度比非轉(zhuǎn)移性瘤的要高很多，前者的WGD平均值達到了55.9%， 因此WGD是這些不同類型的轉(zhuǎn)移性腫瘤之共同分子特征 [31]。

最近，美國研究者在Cell上發(fā)表了關(guān)于不同人腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases）的細(xì)胞組成與基因調(diào)控模式的研究論文。他們從黑色素瘤和乳腺癌等8種類型的原發(fā)性腫瘤的15個患者體內(nèi)獲得了相應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移瘤樣本，然后對這些樣本進行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序等各種分析，一方面發(fā)現(xiàn)了不同患者的腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性；另一方面也在這些人腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞里鑒定出了8種基因調(diào)控模式；此外，他們通過對腦轉(zhuǎn)移腫瘤血液-腫瘤界面的研究，發(fā)現(xiàn)可以把這些人腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞分為兩種基本類型：一種是增殖型（proliferative），另一種是炎癥型 （inflammatory）[32]。這一工作很好地反映了精確醫(yī)學(xué)是如何整合對腫瘤的個性與共性研究。

2.2 精確醫(yī)學(xué)的技術(shù)路徑：理想試驗設(shè)計與真實世界研究

為了克服RCT研究過程中刻意消除個體差異導(dǎo)致的不精確缺點，精確醫(yī)學(xué)發(fā)展出了各種理想化的基于個性差異和共性特征的新型臨床研究模式。首先是基于“同病異治”思路的“傘型試驗”（umbrella trial），即針對單一疾病采用多種藥物治療并評估其效果[33]，如英國目前正在進行一個“肺癌傘型試驗”—— National Lung Matrix Trial（NLMT），涉及到具有22個分子標(biāo)記物的19種非小細(xì)胞肺癌患者隊列和8種治療藥物。其次是基于“異病同治”思路的“籃型試驗”（basket trial），即按照統(tǒng)一的某個分子標(biāo)志物把不同類型的疾病患者集中在一起，用來評估某一種藥物對這些不同類型疾病的治療效果[33]，如在2018年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)的TRK（tropomyosin receptor kinase）抑制劑Larotrectinib，就是首個依據(jù)“籃型試驗”結(jié)果獲批的抗腫瘤藥物——不論哪種類型的實體瘤，只要有TRK基因融合突變就可以用此藥治療。

對精確醫(yī)學(xué)而言，理想化的臨床研究應(yīng)該在分子層面實現(xiàn)個性與共性的整合。為此，F(xiàn)DA提出了一種 “主方案”（master protocols），不僅同時包括了傘型試驗和籃型試驗，而且包括了一種“平臺試驗”（platform trial），即在同一個研究平臺上平行開展在多個不同分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的單臂藥物試驗[33]。NIH目前正在開展的“基于分子分析的治療選擇試驗”（molecular analysis for therapy choice trial, MATCH）是當(dāng)前規(guī)模最大的一項“主方案”；該方案從6 000名腫瘤患者中選出了1 000名分別進入到30項治療單臂試驗中；參與這些試驗的患者涉及到幾乎所有腫瘤類型。

隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)也成為了實現(xiàn)精確醫(yī)學(xué)的重要手段。美國國會在2016年通過的《21世紀(jì)治療法案》中提出，日常臨床實踐中產(chǎn)生的豐富多樣的真實世界數(shù)據(jù)，如電子健康檔案和醫(yī)保數(shù)據(jù)等構(gòu)成的“真實世界證據(jù)”（real world evidence, RWE）可以作為臨床試驗證據(jù)之外的補充證據(jù)。美國FDA在2018年公布了《真實世界證據(jù)方案框架》，并明確提出RWE可以作為合成對照臂（synthetic control arm）整合到傳統(tǒng)的單臂臨床試驗。中國近年來也逐漸重視RWE，國家藥監(jiān)局于2020年發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》辦法；其下屬的藥品審評中心也在2021年4月發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》。

獲得RWE的一個主要途徑是真實世界研究（Real World Study, RWS）。RWS過去通常是一種研究者不對受試對象進行主動干預(yù)的觀察型研究，如新藥上市以后考察其治療效果和安全性的IV期臨床試驗。人們認(rèn)識到，由于RWS源于實際醫(yī)療場地或家庭社區(qū)等場景，可以避免RCT那樣嚴(yán)格受控實驗條件帶來的局限性，因此RWS也成為了臨床試驗中新的干預(yù)型研究手段，如中國藥監(jiān)局藥品審評中心在2021年發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中，就明確給出了臨床研究進入“關(guān)鍵研究階段”時的3種臨床試驗設(shè)計：（1）隨機對照研究；（2）單臂臨床試驗；（3）真實世界研究。

3、從以治病為中心的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到以健康為中心的健康醫(yī)學(xué)

隨著當(dāng)今人類疾病譜從傳染病為主轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆橹?，醫(yī)學(xué)的理念和形態(tài)正在發(fā)生著巨大的變化。首先是醫(yī)學(xué)的關(guān)注點從“治療疾病”轉(zhuǎn)變?yōu)椤熬S護健康”。慢性病的發(fā)生發(fā)展通常都要有一個較長的時間；在出現(xiàn)臨床癥狀之前，會先出現(xiàn)亞健康狀態(tài)或疾病前期狀態(tài)等各種過渡態(tài)，其高危人群數(shù)量往往比患病人群要大很多；如國內(nèi)目前糖尿病患者為1億，但處于糖尿病前期（prediabetes）的高危人群可能已達到5億左右了[34]。這種疾病演化的“窗口期”給抗擊慢性病提供了一個不同于抗擊傳染病的思路，即將抗擊疾病的“關(guān)口前移”，加強對人群健康狀態(tài)的早期監(jiān)測，并在發(fā)現(xiàn)亞健康或疾病前期狀態(tài)時進行早期干預(yù)。

這種“大健康”的思路今天已經(jīng)上升為中國政府的基本國策，在2016年國家頒布的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中，明確提出其指導(dǎo)思想是：把健康擺在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略地位；實現(xiàn)從胎兒到生命終點的全程健康服務(wù)和健康保障。需要指出的是，“關(guān)口前移”并非說要忽略對患者的臨床診斷和治療，而是要把維護健康和臨床診治整合為一體，形成大健康時代的“健康醫(yī)學(xué)”。也就是說，過去的臨床醫(yī)學(xué)主要關(guān)注患病人群，而今天的健康醫(yī)學(xué)則拓展到所有個體，正如2019年召開的第72屆世界衛(wèi)生大會倡導(dǎo)的主題——“全民健康覆蓋：不遺漏任何一人”。

3.1健康狀態(tài)的全過程認(rèn)識：全人群與全數(shù)據(jù)

健康醫(yī)學(xué)面對的挑戰(zhàn)顯然要大于臨床醫(yī)學(xué)，不僅要處理臨床診治方面的問題，而且還要解決健康促進和維護方面的問題。此外，對亞健康或者疾病前期的評估也同樣充滿挑戰(zhàn)。例如，國際上通行的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)是3140/90 mmHg；但是，美國心臟協(xié)會2017年單方面將高血壓的確診標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為3130/80 mmHg，使得美國的高血壓患者一下就增加了3千萬。這個調(diào)整后的新標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致了各國專家學(xué)者的許多爭議。由此可見，健康醫(yī)學(xué)不能按照傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)研究模式來選擇研究對象，而是要采用把所有個體都納入到研究范圍的“全人群”策略。目前NIH正在實施的“全民健康研究項目”（All of Us Research Program）就是這種健康醫(yī)學(xué)“全人群”理念的代表。NIH的負(fù)責(zé)人特別強調(diào)：這個項目不關(guān)注疾?。╠isease agnostic），“它不聚焦在某一種疾病、某一種風(fēng)險因子，或者是某一類人群；反之，它使得研究者可以評估涉及到各種疾病的多種風(fēng)險因子”[35]。因此，該項目特別重視參與者的廣泛性和多樣性，計劃招募的全美百萬志愿者不限性別、民族和健康狀態(tài)等，并且要覆蓋全美各地區(qū)和各階層，包括過去不受重視的族群（underrepresented groups）[35]。

需要指出的是，這種精確醫(yī)學(xué)的“全人群”策略是要在一個“長時程”的維度上展開的。首先，要想有效地統(tǒng)計和分析非特定構(gòu)成的自然人群中各種常見病的患病率和發(fā)病率，不僅需要人群的數(shù)量足夠大，而且需要連續(xù)地對人群進行觀察。美國研究者認(rèn)為，只要美國的自然人群數(shù)量達到或超過100萬，在5~10年期間內(nèi)檢測到的每種美國人常見病（如糖尿病、中風(fēng)、各種類型腫瘤）的平均發(fā)病數(shù)量將超過2萬例，并將伴隨著顯著的致死致殘率[36]。其次，對自然人群進行觀察和數(shù)據(jù)收集的時間越長對健康醫(yī)學(xué)就越有價值。例如，在“全民健康研究項目”中，至少要有3年的人群數(shù)據(jù)才能用于疾病的分類或支撐臨床研究，如果是5年的人群數(shù)據(jù)則用來做這兩件事的效果將更好[37]。

顯然，“全人群”研究的目標(biāo)是獲得盡可能完整的人群的健康醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，可以稱之為“全數(shù)據(jù)”，即人群的健康數(shù)據(jù)越完整、越全面，對健康醫(yī)學(xué)就越有價值。目前在健康醫(yī)學(xué)“全數(shù)據(jù)”方面最成功的是英國的UK Biobank。英國研究者于2006年啟動了UK Biobank項目，隨后在5年時間里收集了50萬40~69歲英國志愿者的血液、尿液和唾液等生物學(xué)樣本，以及EHR數(shù)據(jù)等各種個人信息[38]。要強調(diào)的是，UK Biobank追求的目標(biāo)正是健康領(lǐng)域的“全數(shù)據(jù)”。自2012年建成至今，UK Biobank一直在完善其數(shù)據(jù)的收集工作，如初期對50萬志愿者進行了全外顯子測序，2021年則在政府和公司的資助下完成了這些志愿者中20萬人的全基因組測序，未來將完成其余30萬人的全基因組測序；此外，在2022年1月完成了5萬人的器官成像，下一步將擴大到10萬人。UK Biobank 的數(shù)據(jù)量預(yù)計在2025年將達到40 PB（1 PB = 1015 Byte）。由于UK Biobank具有這樣的健康醫(yī)學(xué)“全數(shù)據(jù)”，所以被全世界的研究者用于健康醫(yī)學(xué)領(lǐng)域各種各樣問題的研究，目前其擁有包括中國和其他國家在內(nèi)的全球注冊用戶28 000多名，基于這些數(shù)據(jù)已發(fā)表了近25 000篇研究論文。例如，研究者不久前利用UK Biobank里27萬名歐洲血統(tǒng)參與者的外顯子組序列數(shù)據(jù)，分析了基因變異與表型之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)了許多常見疾病的罕見蛋白編碼變異[39]。

3.2健康狀態(tài)的全過程管理：全方位的生活方式干預(yù)

健康醫(yī)學(xué)的基本形態(tài)不同于臨床醫(yī)學(xué)，前者是人人參與的“主動健康”，后者則主要是依靠醫(yī)生的“被動健康”。對臨床醫(yī)學(xué)而言，大眾把診治自身疾病的職責(zé)交給了醫(yī)生。但是，健康醫(yī)學(xué)面對維護和管理公眾全程健康的需求，依靠醫(yī)生是遠遠不夠的，需要每一個人的參與。這種“主動健康”理念已經(jīng)被納入2020年實施的《中華人民共和國基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進法》；該法第六十九條清楚地寫道：“公民是自己健康的第一責(zé)任人，樹立和踐行對自己健康負(fù)責(zé)的健康管理理念，主動學(xué)習(xí)健康知識，提高健康素養(yǎng)，加強健康管理”。

實施健康醫(yī)學(xué)“關(guān)口前移”戰(zhàn)略的主要舉措是早期干預(yù)；最常用又最簡便的是全方位的生活方式干預(yù)，包括營養(yǎng)干預(yù)、運動干預(yù)、心理干預(yù)和睡眠調(diào)理等等。例如美國腫瘤協(xié)會（American Cancer Society）不久前提出了未來10年的10項預(yù)防腫瘤的措施，其中六項都是生活方式干預(yù)，包括戒煙、限酒、健康飲食、防曬、加強運動、控制體重[40]。中國政府在2019年6月頒布的《國務(wù)院關(guān)于實施健康中國行動的意見》中也提出了多項具體的生活方式干預(yù)行動，如合理膳食行動、全民健身行動、控?zé)熜袆雍托睦斫】荡龠M行動等。

飲食對健康的影響從古至今都受到高度重視，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)很早就提出“藥食同源”的觀點。美國癌癥協(xié)會2016年2月在其網(wǎng)站上推薦了一份用于預(yù)防腫瘤的“彩虹食譜”：把蔬果按顏色分成5個種類，不同顏色代表不同的植物營養(yǎng)素；人們每天要將不同顏色的蔬果按一定比例搭配進食。此外，許多國家也很重視發(fā)布官方的膳食指南，用于指導(dǎo)民眾健康飲食，如中國政府于2017年6月頒布了《國民營養(yǎng)計劃（2017—2030年）》。

隨著健康醫(yī)學(xué)的形成和發(fā)展，運動干預(yù)近年來越來越受到重視。2018年第71屆世界衛(wèi)生大會通過《2018—2030年促進身體活動全球行動計劃》，希望到2030年時將缺乏身體活動現(xiàn)象減少15%。2020年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《關(guān)于身體活動和久坐行為指南》，建議所有成年人每周至少進行150~300 min中等到劇烈的有氧運動。中國國家體育總局在2017年也發(fā)布了《全民健身指南》，明確指出：“體育活動已經(jīng)成為增強國民體質(zhì)、提高健康水平最積極、最有效、最經(jīng)濟的生活方式”。

生活方式干預(yù)不僅被用于預(yù)防慢性病的發(fā)生，而且還正在被視為治療疾病的重要手段。不久前，美國心臟協(xié)會（American Heart Association）發(fā)布一個聲明，建議把運動鍛煉作為降低血壓和血脂的首選干預(yù)措施[41]。2022年初，美國紐約市市政府宣布，把生活方式干預(yù)納入大紐約地區(qū)的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)，作為針對代謝性疾病等慢性病的一線治療手段。我國政府和醫(yī)學(xué)界同樣很重視生活方式干預(yù)的治療價值，如《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》明確規(guī)定，運動和飲食等單純生活方式干預(yù)是血糖控制的首選方法，“生活方式干預(yù)是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病治療的始終” [42]。由此可以看到，健康醫(yī)學(xué)在疾病治療手段上形成了“三足鼎立”——藥物、手術(shù)刀、生活方式干預(yù)。

4 小結(jié)：凡是過往，皆為序章

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在科學(xué)技術(shù)的推動下正在出現(xiàn)新的發(fā)展趨勢。從以上的分析可以看到主要表現(xiàn)在三個方面。首先，系統(tǒng)生物學(xué)的形成和發(fā)展改變了基于還原論的“碎片化”和“簡單化”的生命觀，使得人們從生命復(fù)雜系統(tǒng)的角度去重新認(rèn)識生命的生理和病理活動。其次，在系統(tǒng)生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的共同推動下，人們從關(guān)注疾病發(fā)生發(fā)展的分子細(xì)胞機制轉(zhuǎn)變成關(guān)注個體在分子層面的差異和共性。最重要的是，對健康的維護不再局限于臨床診斷和治療，而是對生命從正常到異常到臨床的全過程監(jiān)測，以及從營養(yǎng)到運動到治療的全方位干預(yù)。人類社會迎來了一個全新的“大健康”時代。

致 謝：該文得到中國科學(xué)院先導(dǎo)專項 “多維大數(shù)據(jù)驅(qū)動的中國人群精準(zhǔn)健康研究”（XDB38020000）和上海市科學(xué)技術(shù)委員會基金“支撐主動健康的主要技術(shù)對策的研究”（21692113400）的支持。

[參　考　文　獻]

[1] Weinberg R. Point: hypotheses first. Nature, 2010, 464: 678

[2] Weinberg R. Coming full circle—from endless complexity to simplicity and back again. Cell, 2014, 157: 267-71

[3] Editorial. To thwart disease, apply now. Nature, 2008, 453: 823

[4] National Institutes of Health. The NIH roadmap[EB/OL]. http//nihroadmap.nih.gov

[5] The CASyM Consortium. The CASyM roadmap: implementation of systems medicine across Europe[EB/OL]. http://www.casym.eu/publications

[6] Mo X, Niu Q, Ivanov AA, et al. Systematic discovery of mutation-directed neo-protein-protein interactions in cancer. Cell, 2022, 185: 1974-85

[7] Sharma A, Seow JW, Dutert CA, et al. Onco-fetal reprogramming of endothelial cells drives immuncosuppressive macrophages in hepatocellular carcinoma. Cell, 2020, 183: 377-94

[8] Neftel C, Laffy J, Filbin MG, et al. An integrative model of cellular states, plasticity, and genetics for glioblastoma. Cell, 2019, 178: 835-49.e21

[9] Liu Y, Yang M, Deng Y, et al. High-spatial-resolution multi-omics sequencing via deterministic barcoding in tissue. Cell, 2020, 183: 1665-81

[10] Chen A, Liao S, Cheng M, et al. Spatiotemporal transcriptomic atlas of mouse organogenesis using DNA nanoball-patterned arrays. Cell, 2022, 185: 1777-92

[11] Rozenblatt-Rosen O, Regev A, Oberdoerffer P, et al. The human tumor atlas network: charting tumor transitions across space and time at single-cell resolution. Cell, 2020, 181: 236-49

[12] Jiang L, Wang M, Lin S, et al. A quantitative proteome map of the human body. Cell, 2020, 183: 269-83.e19

[13] Liu Y, Beyer A, Aebersold R. On the dependency of cellular protein levels on mRNA abundance. Cell, 2016, 165: 535-50

[14] Rossi M, Altea-Manzano P, Demicco M, et al. PHGDH heterogeneity potentiates cancer cell dissemination and metastasis. Nature, 2022, 605: 747-53

[15] Zhang XP, Liu F, Wang W. Two-phase dynamics of p53 in the DNA damage response. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108: 8990-95

[16] Chen L, Liu R, Liu ZP, et al. Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers. Sci Rep, 2012, 2: 342

[17] Alberts B. The cell as a collection of protein machines: preparing the next generation of molecular biologists. Cell, 1998, 92: 291-4

[18] Califano A, Alvarez JM. The recurrent architecture of tumour initiation, progression and drug sensitivity. Nat Rev Cancer, 2017, 17: 116-30

[19] Paull EO, Aytes A, Jones SJ, et al. A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity. Cell, 2021, 184: 334-51

[20] Irmisch A, Bonilla X, Chevrier S, et al. The Tumor Profiler Study: integrated, multi-omic, functional tumor profiling for clinical decision support. Cancer Cell, 2021, 39: 1-6

[21] Fraser CM. A genome to celebrate. Science, 2021, 371: 545

[22] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease[EB/OL]. http://www.nap.edu/catalog/13284/

[23] Hutter C, Zenklusen JC. The cancer genome atlas: creating lasting value beyond its data. Cell, 2018, 173: 283-5

[24] Degasperi A, Zou X, Amarante TD, et al. Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population. Science, 2022, 376: science.abl9283

[25] Dorrell C, Schug J, Canaday PS, et al. Human islets contain four distinct subtypes of β cells. Nat Commun, 2016, 7: 11756

[26] Ling S, Hu Z, Yang Z, et al. Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cell evolution. Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112: E6496-505

[27] Dentro SC, Leshchiner I, Haase K, et al. Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes. Cell, 2021, 184: 2239-54

[28] Wang T, Lucinda Antonacci-Fulton L, Howe K, et al. The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity. Nature, 2022, 604: 437-45

[29] Ding L, Bailey MH, Porta-Pardo E, et al. Perspective on oncogenic processes at the end of the beginning of cancer genomics. Cell, 2018, 173: 305-20

[30] Chen H, Li C, Peng X, et al. A pan-cancer analysis of enhancer expression in nearly 9000 patient samples. Cell, 2018, 173: 386-99

[31] Priestley P, Baber J, Lolkema MP, et al. Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature, 2019, 575: 210-6

[32] Gonzalez H, Mei W, Robles I, et al. Cellular architecture of human brain metastases. Cell, 2022, 185: 729-45

[33] Woodcock J, LaVange LM. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N Engl J Med, 2017, 377: 62-70

[34] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013, 310: 948-58

[35] NIH-Wide Strategic Plan for Fiscal Years 2021–2025[EB/OL]. https://www.nih.gov/sites/default/files/about-nih/strategic-plan-fy2021-2025-508.pdf

[36] Precision Medicine Initiative (PMI) Working Group. The Precision medicine initiative cohort program – building a research foundation for 21st century medicine[EB/OL]. https://www.nih.gov/sites/default/files/research-training/initiatives/pmi/pmi-working-group-report-20150917-2.pdf

[37] The All of Us Research Program Investigators. The “All of Us” Research Program. N Engl J Med, 2019, 381: 668-76

[38] Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. The UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data. Nature, 2018, 562: 203-9

[39] Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes. Nature, 2021, 597: 527-32

[40] Siegel RL, Jemal A, Wender RC, et al. An assessment of progress in cancer control. CA Cancer J Clin, 2018, 68: 329-39

[41] Barone GB, Hivert MF, Jerome GJ, et al. Physical activity as a critical component of first-line treatment for elevated blood pressure or cholesterol: Who, What, and How? A scientific statement from the American Heart Association. Hypertension, 2021, 78: e26-e37

[42] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）. 中華糖尿病雜志, 2018, 10: 4-67

（作者吳家睿，系中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員、研究組長、博士生導(dǎo)師；主要研究方向是細(xì)胞活動的蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)， 復(fù)雜疾病的系統(tǒng)生物學(xué)研究。本文首發(fā)于《生命科學(xué)》2022年第34卷第11期，原標(biāo)題《21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)的三個主要發(fā)展趨勢》。澎湃科技獲授權(quán)轉(zhuǎn)載）