·現代生物醫學在人類基因組計劃的推動下正在進入一個新的轉型時期，其中三種主要的發展趨勢值得關注：一是從簡單性思維的分子生物醫學轉變到復雜性思維的系統生物醫學；二是從基于統計研究證據的循證醫學轉變到關注個體分子特征的精確醫學；三是從以治病為中心的臨床醫學轉變到以健康為中心的健康醫學。

隨著科學技術的發展和社會的進步，人類的預期壽命在20世紀有了顯著的增長，各發達國家陸續進入老齡化社會。中國社會在改革開放的30年時間里取得了突出的成就，在20世紀末也進入了老齡化社會。老齡化社會帶來了疾病譜的重大轉變，即慢性非傳染性疾病（慢性病）顯著增加——年齡是慢性病發生的主要風險因素。世界銀行在2015年一份題為《長壽與繁榮：東亞和太平洋地區的老齡化社會》的報告中指出，全球65歲以上的老年人中的36%目前居住在東北亞地區；預計到2030年，癌癥、心臟病和糖尿病等與高齡相關的慢性病患者將占這個地區全部疾病患者的85%。

隨著20世紀中葉DNA 雙螺旋的提出和遺傳信息傳遞的中心法則的建立，誕生了分子生物學，開啟了在分子水平上研究生命及其活動的生命科學時代。那種依靠經驗的傳統西方醫學在現代生命科學的推動下成功轉型，成為一門依靠實驗科學理論和技術進行疾病診療的現代生物醫學（Biomedicine）；其間不斷涌現的“高技術”在抗擊疾病的過程中扮演了重要的角色，尤其是抗生素、疫苗及化學小分子藥物的研發和利用，使人類在全球范圍內基本控制了傳染病，甚至消滅了天花等惡性傳染病。跨入新世紀，為了滿足不斷提升的維護公眾健康需求，以及抗擊慢性病日益增大的威脅，現代生物醫學在人類基因組計劃的推動下正在進入一個新的轉型時期，其中有三種主要的發展趨勢值得我們關注。

1、從簡單性思維的分子生物醫學轉變到復雜性思維的系統生物醫學

研究者在分子生物學“范式”的指導下，試圖通過認識單個基因或蛋白質的結構與功能來闡明個體的生理或病理活動。美國著名的腫瘤生物學家溫伯格（Weinberg, R）對此有很好的總結：“在20世紀，生物學從傳統的描述性科學轉變成為一門假設驅動的實驗科學。與此緊密聯系的是，還原論占據了統治地位，即對復雜生命系統的理解可以通過將其拆解為組成的零部件并逐個地拿出來進行研究”[1]。

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生命科學的進步推動了人類對自身健康和疾病的認識，使依靠經驗的傳統西方醫學轉變成為以分子生物學知識和實驗方法為基礎的分子生物醫學（Molecular Biomedicine）。在生命科學的還原論思維指導下，廣為流行著“一個基因一種疾病”的“分子病”觀點，即疾病意味著某個基因或蛋白質出了問題，而治療就是用物理、化學方法去找到并修復這種有問題的分子零件。換句話說，分子生物醫學將復雜的病理現象還原為分子層次的個別生物分子之物理或化學功能異常，進而以簡單化思維方式去理解疾病并給與診治。

雖然分子生物醫學在抗擊傳染病方面取得了顯著的成績，但是在抗擊腫瘤、代謝性疾病和神經退行性疾病等慢性病方面卻面臨巨大的挑戰。人們最初認為，分子生物醫學能夠在慢性病的“戰場”取得同樣的勝利，為此美國政府在1971年專門啟動了消滅腫瘤的“戰爭”（War on cancer）。可結果遠不是人們所預期的，被評為是一場失敗的“越南戰爭”。究其失敗的根本原因在于，腫瘤屬于復雜疾病，其發生發展過程涉及到機體眾多的內部因素和環境因素，以及這些因素之間復雜的相互作用。顯然，在簡單化思維指導下的分子生物醫學難以認識和處理這類復雜疾病。溫伯格曾經以“一個完整的循環：從無盡的復雜性變為簡單性然后又重回復雜性”為題回顧了這場失敗的“腫瘤戰爭”，并明確指出：“從事腫瘤研究的科學家見證了這個時期的瘋狂轉變：從最初面對無數難以理解的病理現象的困惑，到樹立了還原論必勝的信念，最近幾年再回到重新面對腫瘤這個疾病無盡的復雜性”[2]。

世紀之交的“人類基因組計劃”通過“組學”（omics）整體研究策略從根本上顛覆了這種“碎片化”的科研范式。英國Nature雜志曾為此發表了一篇題為“阻止疾病，現在開始”的社論：“似乎在一夜之間就從一個基因、一個蛋白質、一個分子、一次研究一個，轉變為所有基因、所有蛋白質、所有分子、一次研究所有。一切都按組學的規模進行”[3]。這種轉變不僅僅是將生命體內的研究對象從局部轉變為全局，更重要的是對生命的認知從簡單性思維轉變為復雜性思維。

這種復雜性思維轉變之代表是，2000年之初在生命科學領域興起了一門交叉學科——系統生物學（Systems Biology），即通過整合經典的分子細胞生物學、新興的各種組學，以及信息科學和數學等非生物學科的研究策略和方法，對生命復雜系統及其生理病理活動進行系統性和整體性的檢測和分析。這門新興學科很快得到研究人員的接受和重視；Cell雜志在2011年3月發表了整整一期介紹系統生物學的評論文章，其中一篇文章的標題就是“系統生物學：進化成為主流”。

系統生物學因其研究生命復雜系統的能力，很快就被引入到醫學領域，形成了系統生物醫學（Systems Biomedicine）。美國國立衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）在2003年發布的NIH 路線圖中，把采用系統生物學的方法和策略開展慢性病研究列為主要任務[4]。此外，歐盟委員會（European Commission）也專門成立了一個“系統生物醫學行動協調組織”（Coordinating Action Systems Medicine Consortium, CASyM），并在2014年6月發布了系統生物醫學的研究規劃——《CASyM 路線圖》。該路線圖指出，“系統生物醫學就是將系統生物學的方法策略應用到醫學概念、研究和實踐之中，……這些活動的開展需要整合不同的學科，包括數學、計算機科學、數據分析、生物學，以及臨床醫學、倫理和社會實踐”[5]

1.1生命復雜系統的構成：從分子到細胞到組織器官的相互作用網絡

系統生物學最重要的特性之一就是關注生物體內各種元件之間的相互作用。最初的系統生物學研究主要是針對分子層面的相互作用網絡，如基因轉錄調控網絡、信號轉導網絡和代謝調控網絡等。2005年3月創立的國際上第一個系統生物學的學術刊物的名字就叫Molecular Systems Biology。中國生物化學與分子生物學會在2012年7月成立“分子系統生物學專業委員會”也是基于這樣的考慮：由于不同種類的生物分子之間的相互作用是形成生物復雜系統的基礎，所以如何形成分子相互作用網絡屬于系統生物學的核心科學問題。

系統生物學的引入導致了人們對復雜疾病中有關生物分子作用的全新認識。例如，傳統腫瘤生物學通常是“孤立”地看待基因或蛋白質產生的突變，認為單個突變可以改變其功能而導致腫瘤的發生發展。不久前，研究人員利用自動化蛋白質相互作用檢測新技術系統地分析了腫瘤細胞中數以百萬計的蛋白質相互作用，發現突變會改變蛋白質之間的相互作用，進而形成新的蛋白質相互作用網絡[6]。也就是說，一個氨基酸殘基的改變不僅能影響突變蛋白質本身的功能，還可能產生新的相互作用界面而與其他蛋白質之間產生新的相互作用，從而形成基于新的蛋白質相互作用網絡的功能變異或新功能。

生理或病理活動的復雜性不僅體現在分子層面，而且還表現在細胞層面和組織器官層面。初期的系統生物學研究技術在細胞層面存在很大的局限性。但隨著單細胞RNA測序技術的出現，研究人員能夠在細胞層面開展系統生物學方面的研究。例如，新加坡研究人員利用單細胞RNA測序技術，比較了胚胎發育過程中人類肝臟細胞以及肝癌細胞的單細胞圖譜，并在此基礎上發現了一個既可以驅動胎肝發育又可以促進肝癌細胞免疫抑制的腫瘤-胚胎重編程生態系統[7]。此外，美國研究人員應用單細胞RNA測序技術，對來自20名成人和8名兒童膠質母細胞瘤患者的近25 000個腫瘤細胞進行了分析，發現膠質母細胞瘤存在分別具有獨特基因表達譜的四種細胞形態，即神經祖細胞樣細胞、少突細胞祖細胞樣細胞、星形細胞樣細胞和間充質細胞樣細胞，并且這些腫瘤細胞可以在這四種細胞形態中進行轉換[8]。這些發現解釋了為什么現有的靶向藥物治療方法難以阻止膠質母細胞瘤的生長，因為該腫瘤中含有多種類型并可以相互轉變的癌細胞。

高分辨空間組學技術的建立和發展則使研究人員更進一步，能夠對三維空間里的組織器官進行系統性的研究。例如，耶魯大學研究人員2020年11月在Cell發表論文，報告了他們發展的一種空間組學技術“DBiT-seq”——將微流控芯片（microfluidic chip）和條形碼技術（barcoding）與單細胞RNA測序技術相結合，可以同時完成組織切片的空間轉錄組和蛋白質組的測序，其空間分辨率接近單細胞分辨率[9]。此外，深圳華大生命科學研究院聯合全球多家研究機構組成的時空組學聯盟（The Spatio Temporal Omics Consortium, STOC）于2022年5月在Cell報告了一項全新的時空組學技術“Stereo-seq”，其分辨率可達500 nm，視野也可達13×13 cm2；研究人員利用Stereo-seq技術分析了小鼠第9.5~16.5 d之間的早期胚胎發育過程，獲得了單細胞分辨率水平的小鼠器官形成的時空圖譜[10]。

由此可見，當前的系統生物醫學不僅有能力揭示基因和蛋白質等生物大分子間的相互作用和功能，而且可以整合生物體不同層次的數據和信息，從而能夠更完整地認識人體復雜系統的運行和變化。美國國立腫瘤研究所（National Cancer Institute）最近啟動了一個名為“人類腫瘤圖譜網絡”（The Human Tumor Atlas Network, HTAN）的研究計劃，擬從分子、細胞、組織器官等多個層次開展腫瘤發生發展機制的研究，并將腫瘤的這些多層次生物學數據與患者的臨床數據進行整合形成完整的腫瘤知識網絡 [11]。

1.2 生命復雜系統的運行：基于非線性與動力學的控制

在簡單性思維指導下，生物體內部的運行關系通常被視為線性的，如許多研究人員認為mRNA 表達水平和其翻譯產生的蛋白質豐度之間呈現正相關性，前者高則后者高，反之亦然。而越來越多的證據表明，在真實的生命復雜系統中，這二者之間存在著復雜的非線性關系。美國研究者不久前對各種人類組織中12 000多個基因的表達水平與相應的蛋白質表達水平進行了定量的比較，發現二者的一致性并不是很高，且“組織特有的蛋白質信息能夠解釋遺傳疾病的表型，而僅僅采用轉錄組信息則做不到這一點”[12]。有研究者對mRNA表達水平與蛋白質表達水平的關系進行了系統的總結，認為二者間的數量關系是非線性的，受到細胞內外環境變化、細胞穩態和狀態變化，以及mRNA胞內時空分布等各種因素的影響，“轉錄水平本身在許多情況下不足以用來預測蛋白質表達水平以及解釋基因型與表型的關系。因此，獲取在不同層次的基因表達水平相關的高質量數據是完全理解生物學過程所必不可少的”[13]。

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研究者發現，生物體內不僅各類生物分子的濃度之間存在著非線性關系，而且這些生物分子的行為和功能也有著復雜的表現形態。例如，比利時魯汶大學的研究者發現，催化3-磷酸甘油酸合成絲氨酸的磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在原發性乳腺癌細胞中通常表現為高表達，從而促進腫瘤細胞的增殖；但位于高度腫瘤血管化區域的腫瘤細胞則往往表現出較低的PHGDH表達水平，而低表達PHGDH能夠促進整合素（integrin）αvβ3的糖基化，進而導致這類乳腺癌細胞具有較強的轉移能力[14]。也就是說，不同的腫瘤微環境能夠使得同一個酶具有不同的表達水平，導致腫瘤細胞形成代謝異質性，進而造成腫瘤細胞的不同行為。

P53蛋白是目前已知最重要的腫瘤抑制因子，在人類50%以上的腫瘤中都發現過p53基因的各種突變。P53能夠通過復雜的調控網絡影響眾多生理活動，如DNA損傷、細胞周期增殖和細胞凋亡等。南京大學王煒教授運用系統生物學的研究方法，分析了p53網絡中調控基因表達調控和信號轉導等的動力學機制，發現p53蛋白存在濃度周期性振蕩的回路機制，當DNA損傷程度較輕時，p53濃度的周期性變化可誘導短暫的細胞周期阻斷，促進DNA修復，并使細胞在完成修復后繼續存活，而當DNA損傷較為嚴重時，持續的p53脈沖則誘發細胞凋亡[15]。

復雜生理病理過程普遍存在著一種臨界現象，即從一個相對穩定狀態，經過一個臨界期后在很短的時間內快速地進入另一個穩定狀態。例如，腫瘤或糖尿病等復雜疾病的發生過程中存在一個臨界期，在疾病發生前的臨界期為可逆階段，適當的干預可以轉歸到“正常狀態”；但當病變的進展一旦越過臨界期，就迅速到達不可逆的“疾病狀態”。顯然，臨界期就是復雜疾病早期監測和干預的關鍵時間節點。為了預測這種臨界期及其關鍵驅動因子，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所的陳洛南研究員及其合作者建立了基于“動態網絡標志物”（DNB: dynamical network biomarker）的臨界預測方法，即在復雜生物動態演化或疾病發生發展過程中，存在一個可觀測的DNB，它在臨界期形成為一個分子之間具有強相關并強震蕩的奇異分子網絡。DNB不僅可直接用于各種動態生物過程或復雜疾病發生發展的早期診斷，而且可用作復雜疾病發生發展過程的“驅動網絡”和關鍵節點的檢測標準[16]。

1.3 生命復雜系統的研究：定性分析與定量檢測的緊密結合

20世紀中葉誕生的分子生物學是一門依靠物理和化學方法的實驗科學。那個時代的生命科學研究者大多關注定性的研究，以發現新基因或新蛋白質及其結構和功能為主要目標。正如曾擔任過美國科學院院長的分子生物學家阿爾伯特（Albert, B）所說，“在一個基因克隆占主要地位的時代，許多優秀的科學家在不具備任何定量研究的能力下仍然取得了巨大的成果”[17]。但阿爾伯特教授同時指出，隨著后基因組時代的到來，生命科學研究者的定量研究能力和知識已不再是可有可無的了；“對一種蛋白質機器功能的任何一種真正的認識，不僅需要了解它在原子精度的靜態結構，而且需要有關它的每個反應中間體的動力學和熱力學知識”[17]。而系統生物學正是一門注重定量研究的學科，它不僅注重分子細胞生物學和組學等“濕實驗”，而且同樣注重生物信息學和計算生物學等“干實驗”。成功的系統生物學研究一定是“干實驗”與“濕實驗”的緊密結合。

傳統的腫瘤靶向治療是直接針對腫瘤細胞中出現突變且功能異常的靶蛋白。但是，美國哥倫比亞大學系統生物學家卡里法納（Califano, A）和其合作者認為，這類突變蛋白通常處于一個調控網絡之中，可以找出該網絡的關鍵調控因子來進行靶向治療。他們采用調控網絡的逆向工程思路，建立了一種算法——VIPER （Virtual Inference of Protein Activity by Enriched Regulon Analysis），通過對腫瘤細胞的轉錄組數據分析去尋找腫瘤異常調控網絡中的“瓶頸因子”，并提出相應的靶向治療方案[18]。為此，哥倫比亞大學計劃投入1 500萬美元的經費，應用VIPER算法對其醫院中的3 000名癌癥患者進行分析，并開展相應的臨床試驗。卡里法納等人在前期工作的基礎上進一步發展了基于網絡的新方法——“多組學的主調控因子分析”（multi-omics master-regulator analysis, MOMA），并從不同腫瘤近10 000個樣本的多組學數據分析中找到了407個主調控因子 [19]。

系統生物醫學通常要面對海量生物分子數據的處理與分析之挑戰。但這還不是最難解決的問題；更難的是如何把不同種類生物分子的大數據與生物影像以及健康醫療檔案等整合起來指導臨床實踐。不久前，瑞士科學家提出了一種用來指導腫瘤臨床治療決策的數據整合方案——“TuPro”（tumor profiling）；其工作流程大致為：通過不同的分析技術從腫瘤患者樣本中獲取各種類型的生物分子大數據，然后將這些數據與臨床數據進行整合，進而為每位患者生成一份分子研究報告，并提交給多學科醫師小組進行討論，最終制定出一份具體的治療方案[20]。可以說，系統生物醫學的大數據整合工作不過是剛剛開始，其臨床運用的可行性和可操作性還有待發展和完善。

2、從基于統計研究證據的循證醫學轉變到關注個體分子特征的精確醫學

現代醫學的主流是“循證醫學”（evidence-based medicine），其診治方案形成的主要依據是按照各種類型臨床研究證據制定的臨床指南，以此開展基于統一標準的規范化臨床實踐活動。臨床研究證據的金標準是“隨機對照試驗”（randomized controlled trial, RCT）。這是一種盡可能排除個體差異對研究結果的統計性影響的臨床試驗，一方面基于臨床試驗統計學的要求進行試驗設計和招募參試者，另一方面對參試者進行試驗組和對照組的隨機分配，以減少個體差異可能導致的統計學試驗偏倚，從而得到具有普遍意義的統計學規律。

由此可見，基于RCT等各種臨床統計學證據的循證醫學的主要特征可以說是看“病”而不是看“人”，即患者僅僅是一個“病例”，而不是一個“病人”。循證醫學超越了傳統醫學那種依靠個人經驗的醫療實踐模式，能夠在科學證據的指導下進行更為客觀的醫療實踐活動。但是，這種排除個體差異的統計學方式同時導致了循證醫學在治療慢性病患者時的實際療效往往因人而異，因為患者之間廣泛存在著由不同的遺傳背景和不同的生活環境而產生的個體差異。顯然，循證醫學的優點——排除了個體差異并具有統計顯著性的治療方案，對具體的患者治療來說卻成了缺點——不夠精確！

人類基因組計劃在改變循證醫學這種“不精確”問題方面同樣發揮了重要的作用；正如Science周刊在“慶祝基因組”社論中所說：“基因組草圖的完成為一種新的精確醫學范式奠定了基礎，這種精確醫學的目標就是要利用個體獨特的基因序列信息去指導治療和預防疾病的決策”[21]。事實上，美國研究者對此很早就有清晰的認識：“與人體有關的分子數據正在爆發性地增長，尤其是那些與患者個體相關的分子數據；由此帶來了巨大的、尚未被開發的機會，即如何利用這些分子數據改善人類的健康狀況”[22]。基于這樣的認識，美國政府在2015年初正式宣布實施“精確醫學”（Precision Medicine）；此后，包括中國在內的各國迅速跟進，形成了世界范圍的精確醫學新潮流。

2.1 精確醫學的底層邏輯：分子層面的個性與共性之統一

精確醫學把主要目標定位在從分子層面認識清楚個體間的遺傳差異和表型差異，并相應地把基本任務放在尋找和確定標識個體特征的遺傳因子或者表型因子等各種 “生物標志物”（biomarker）。例如，歐盟在2014年啟動的“創新藥物先導項目”（Innovative Medicines Initiative 2, IMI2）中明確指出，精確醫學的主要任務就是“生物標志物的發現和驗證”。此外，NIH牽頭啟動的國際癌癥基因組項目“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的目標也正是要獲取分子層面的信息以進行腫瘤分子分型；該項目目前已經進行了33種不同癌癥類型11 000名患者的基因組測序和其他種類生物分子數據的采集與分析[23]。不久前，英國研究人員報道了腫瘤患者樣本規模最大的一項全基因組測序研究；他們通過比較19種癌癥類型12 222名患者的全基因組序列，揭示出了58種過去未知的腫瘤基因組序列的突變特征，進而為每種癌癥類型確定了常見突變特征與罕見突變特征[24]。顯然，這些分子層面的數據將為未來的個體化精確醫療提供重要的指導信息。

越來越多的研究表明，不同個體在分子層面廣泛存在著個體間異質性（inter-heterogeneity）；即使是同卵孿生的雙胞胎；也有多項研究發現，二者之間的基因組序列不是完全一樣的。更具有挑戰性的是細胞之間的內在異質性（intra-heterogeneity），即個體內同一種組織的同一類型細胞群體的不同細胞也可能存在基因或蛋白質等分子之間的差異。例如，研究人員利用專一結合人體β細胞的膜表面蛋白的抗體技術發現，正常成人胰島組織中的β細胞群體中存在4種亞型，這些不同亞型的β細胞對葡萄糖的響應有著明顯的差別；研究人員還發現，2型糖尿病患者體內的這4種β細胞亞型的數量關系發生了明顯的改變[25]。

在腫瘤的發生發展過程中，腫瘤細胞的內在異質性更是扮演了重要角色。中國研究人員曾經通過基因測序等技術分析了一個直徑大約為3.5 cm的肝癌組織上基因突變情況，推斷出這一肝癌組織擁有上億個突變，且不同肝癌細胞擁有的突變類型和數量是不一樣的[26]。不久前，一支國際研究團隊在Cell上發表了目前最大規模的腫瘤細胞間異質性的研究工作——通過分析38種癌癥的2 658個腫瘤樣本的全基因組測序數據，系統地闡釋了腫瘤的異質性圖譜；研究數據揭示，超過95%的腫瘤里都存在代表腫瘤細胞間異質性的亞克隆擴張（subclonal expansion），這些具有不同突變特征的亞克隆擴張驅動著腫瘤的演化[27]。需要強調的是，這種腫瘤細胞間異質性不僅表現在基因組序列的差異上，也表現在基因轉錄調控和蛋白質表達等各種分子層面上，如在不同微環境下乳腺癌細胞具有不同的代謝異質性，其中高表達磷酸甘油酸脫氫酶的癌細胞具有很強的增殖能力，而低表達該酶的癌細胞則具有較強的轉移能力[14]。

研究者在關注研究“個性”的同時通常也需要關注“共性”，這二者就好像一個錢幣的兩面是不可分割的。人類基因組計劃最初的目標是建立一個代表全人類的“人類基因組參考圖譜”；在2004年該計劃的目標達到之后研究者就開始關注個體基因組的檢測，如2008年啟動的“國際千人基因組計劃”。目前國際學術界上采用的“人類基因組參考圖譜”是用20多個人的基因組序列拼接成的，其中有大約70%的堿基序列是來自同一個人[28]。不久前，中、美等多個國家的研究者組建了人類泛基因組參考聯盟（Human Pangenome Reference Consortium, HPRC）；“人類泛基因組”（Human Pangenome）的概念，不僅是指一個更高質量和更完整的人類參考基因組，而是指一個更完整的人類基因組變異框架，涵蓋包括重復序列以及單核苷酸多態性等整個基因組范圍內的變異信息[28]。換句話說，“人類泛基因組”的提出就是要在分子層面實現個性與共性的整合。

精確醫學延續著同樣的思路，它并不把其研究工作局限于尋找和鑒定個體之間的分子差異，而是拓展到對不同個體在分子層面的共性研究，其中最具代表性的就是新的腫瘤類型“泛癌”（PanCaner）概念的提出。為此，在TCGA計劃中專門衍生出一個“泛癌圖譜計劃”（ PanCancer Atlas project），“泛癌圖譜計劃獲得的結果將為下一階段的工作打下堅實的基礎，而后續這類更深入、更廣泛和更復雜的工作將有助于實現個體化腫瘤治療” [29]。這種“PanCancer”研究可以超越基于病理特征和解剖形態等傳統的宏觀疾病分類標準，把不同組織/解剖的腫瘤類型視為一個整體。例如，研究者利用TCGA計劃獲得的RNA轉錄組數據，對33種腫瘤類型共9 000個樣本進行了“增強子表達”（enhancer expression）的共性分析，發現在這些“PanCancer”腫瘤樣本中，“基因組整體水平的增強子活性與非整倍體（aneuploidy）正相關，而與基因突變的程度則沒有相關性”[30]。不久前，荷蘭研究者從“泛轉移瘤”的角度比較了20多種實體瘤的2 520對轉移性和原發性腫瘤樣本的全基因組序列；發現這些實體轉移瘤中的“全基因組擴增”（whole genome duplication, WGD）程度比非轉移性瘤的要高很多，前者的WGD平均值達到了55.9%， 因此WGD是這些不同類型的轉移性腫瘤之共同分子特征 [31]。

最近，美國研究者在Cell上發表了關于不同人腦轉移瘤（brain metastases）的細胞組成與基因調控模式的研究論文。他們從黑色素瘤和乳腺癌等8種類型的原發性腫瘤的15個患者體內獲得了相應的腦轉移瘤樣本，然后對這些樣本進行了單細胞轉錄組測序等各種分析，一方面發現了不同患者的腦轉移腫瘤細胞具有高度的異質性；另一方面也在這些人腦轉移腫瘤細胞里鑒定出了8種基因調控模式；此外，他們通過對腦轉移腫瘤血液-腫瘤界面的研究，發現可以把這些人腦轉移腫瘤細胞分為兩種基本類型：一種是增殖型（proliferative），另一種是炎癥型 （inflammatory）[32]。這一工作很好地反映了精確醫學是如何整合對腫瘤的個性與共性研究。

2.2 精確醫學的技術路徑：理想試驗設計與真實世界研究

為了克服RCT研究過程中刻意消除個體差異導致的不精確缺點，精確醫學發展出了各種理想化的基于個性差異和共性特征的新型臨床研究模式。首先是基于“同病異治”思路的“傘型試驗”（umbrella trial），即針對單一疾病采用多種藥物治療并評估其效果[33]，如英國目前正在進行一個“肺癌傘型試驗”—— National Lung Matrix Trial（NLMT），涉及到具有22個分子標記物的19種非小細胞肺癌患者隊列和8種治療藥物。其次是基于“異病同治”思路的“籃型試驗”（basket trial），即按照統一的某個分子標志物把不同類型的疾病患者集中在一起，用來評估某一種藥物對這些不同類型疾病的治療效果[33]，如在2018年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準的TRK（tropomyosin receptor kinase）抑制劑Larotrectinib，就是首個依據“籃型試驗”結果獲批的抗腫瘤藥物——不論哪種類型的實體瘤，只要有TRK基因融合突變就可以用此藥治療。

對精確醫學而言，理想化的臨床研究應該在分子層面實現個性與共性的整合。為此，FDA提出了一種 “主方案”（master protocols），不僅同時包括了傘型試驗和籃型試驗，而且包括了一種“平臺試驗”（platform trial），即在同一個研究平臺上平行開展在多個不同分子標志物指導下的單臂藥物試驗[33]。NIH目前正在開展的“基于分子分析的治療選擇試驗”（molecular analysis for therapy choice trial, MATCH）是當前規模最大的一項“主方案”；該方案從6 000名腫瘤患者中選出了1 000名分別進入到30項治療單臂試驗中；參與這些試驗的患者涉及到幾乎所有腫瘤類型。

隨著大數據時代的到來，生物醫學大數據也成為了實現精確醫學的重要手段。美國國會在2016年通過的《21世紀治療法案》中提出，日常臨床實踐中產生的豐富多樣的真實世界數據，如電子健康檔案和醫保數據等構成的“真實世界證據”（real world evidence, RWE）可以作為臨床試驗證據之外的補充證據。美國FDA在2018年公布了《真實世界證據方案框架》，并明確提出RWE可以作為合成對照臂（synthetic control arm）整合到傳統的單臂臨床試驗。中國近年來也逐漸重視RWE，國家藥監局于2020年發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》辦法；其下屬的藥品審評中心也在2021年4月發布了《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》。

獲得RWE的一個主要途徑是真實世界研究（Real World Study, RWS）。RWS過去通常是一種研究者不對受試對象進行主動干預的觀察型研究，如新藥上市以后考察其治療效果和安全性的IV期臨床試驗。人們認識到，由于RWS源于實際醫療場地或家庭社區等場景，可以避免RCT那樣嚴格受控實驗條件帶來的局限性，因此RWS也成為了臨床試驗中新的干預型研究手段，如中國藥監局藥品審評中心在2021年發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》中，就明確給出了臨床研究進入“關鍵研究階段”時的3種臨床試驗設計：（1）隨機對照研究；（2）單臂臨床試驗；（3）真實世界研究。

3、從以治病為中心的臨床醫學轉變到以健康為中心的健康醫學

隨著當今人類疾病譜從傳染病為主轉變為慢性病為主，醫學的理念和形態正在發生著巨大的變化。首先是醫學的關注點從“治療疾病”轉變為“維護健康”。慢性病的發生發展通常都要有一個較長的時間；在出現臨床癥狀之前，會先出現亞健康狀態或疾病前期狀態等各種過渡態，其高危人群數量往往比患病人群要大很多；如國內目前糖尿病患者為1億，但處于糖尿病前期（prediabetes）的高危人群可能已達到5億左右了[34]。這種疾病演化的“窗口期”給抗擊慢性病提供了一個不同于抗擊傳染病的思路，即將抗擊疾病的“關口前移”，加強對人群健康狀態的早期監測，并在發現亞健康或疾病前期狀態時進行早期干預。

這種“大健康”的思路今天已經上升為中國政府的基本國策，在2016年國家頒布的《“健康中國2030”規劃綱要》中，明確提出其指導思想是：把健康擺在優先發展的戰略地位；實現從胎兒到生命終點的全程健康服務和健康保障。需要指出的是，“關口前移”并非說要忽略對患者的臨床診斷和治療，而是要把維護健康和臨床診治整合為一體，形成大健康時代的“健康醫學”。也就是說，過去的臨床醫學主要關注患病人群，而今天的健康醫學則拓展到所有個體，正如2019年召開的第72屆世界衛生大會倡導的主題——“全民健康覆蓋：不遺漏任何一人”。

3.1健康狀態的全過程認識：全人群與全數據

健康醫學面對的挑戰顯然要大于臨床醫學，不僅要處理臨床診治方面的問題，而且還要解決健康促進和維護方面的問題。此外，對亞健康或者疾病前期的評估也同樣充滿挑戰。例如，國際上通行的高血壓診斷標準是3140/90 mmHg；但是，美國心臟協會2017年單方面將高血壓的確診標準調整為3130/80 mmHg，使得美國的高血壓患者一下就增加了3千萬。這個調整后的新標準導致了各國專家學者的許多爭議。由此可見，健康醫學不能按照傳統的醫學研究模式來選擇研究對象，而是要采用把所有個體都納入到研究范圍的“全人群”策略。目前NIH正在實施的“全民健康研究項目”（All of Us Research Program）就是這種健康醫學“全人群”理念的代表。NIH的負責人特別強調：這個項目不關注疾病（disease agnostic），“它不聚焦在某一種疾病、某一種風險因子，或者是某一類人群；反之，它使得研究者可以評估涉及到各種疾病的多種風險因子”[35]。因此，該項目特別重視參與者的廣泛性和多樣性，計劃招募的全美百萬志愿者不限性別、民族和健康狀態等，并且要覆蓋全美各地區和各階層，包括過去不受重視的族群（underrepresented groups）[35]。

需要指出的是，這種精確醫學的“全人群”策略是要在一個“長時程”的維度上展開的。首先，要想有效地統計和分析非特定構成的自然人群中各種常見病的患病率和發病率，不僅需要人群的數量足夠大，而且需要連續地對人群進行觀察。美國研究者認為，只要美國的自然人群數量達到或超過100萬，在5~10年期間內檢測到的每種美國人常見病（如糖尿病、中風、各種類型腫瘤）的平均發病數量將超過2萬例，并將伴隨著顯著的致死致殘率[36]。其次，對自然人群進行觀察和數據收集的時間越長對健康醫學就越有價值。例如，在“全民健康研究項目”中，至少要有3年的人群數據才能用于疾病的分類或支撐臨床研究，如果是5年的人群數據則用來做這兩件事的效果將更好[37]。

顯然，“全人群”研究的目標是獲得盡可能完整的人群的健康醫學大數據，可以稱之為“全數據”，即人群的健康數據越完整、越全面，對健康醫學就越有價值。目前在健康醫學“全數據”方面最成功的是英國的UK Biobank。英國研究者于2006年啟動了UK Biobank項目，隨后在5年時間里收集了50萬40~69歲英國志愿者的血液、尿液和唾液等生物學樣本，以及EHR數據等各種個人信息[38]。要強調的是，UK Biobank追求的目標正是健康領域的“全數據”。自2012年建成至今，UK Biobank一直在完善其數據的收集工作，如初期對50萬志愿者進行了全外顯子測序，2021年則在政府和公司的資助下完成了這些志愿者中20萬人的全基因組測序，未來將完成其余30萬人的全基因組測序；此外，在2022年1月完成了5萬人的器官成像，下一步將擴大到10萬人。UK Biobank 的數據量預計在2025年將達到40 PB（1 PB = 1015 Byte）。由于UK Biobank具有這樣的健康醫學“全數據”，所以被全世界的研究者用于健康醫學領域各種各樣問題的研究，目前其擁有包括中國和其他國家在內的全球注冊用戶28 000多名，基于這些數據已發表了近25 000篇研究論文。例如，研究者不久前利用UK Biobank里27萬名歐洲血統參與者的外顯子組序列數據，分析了基因變異與表型之間的關聯，發現了許多常見疾病的罕見蛋白編碼變異[39]。

3.2健康狀態的全過程管理：全方位的生活方式干預

健康醫學的基本形態不同于臨床醫學，前者是人人參與的“主動健康”，后者則主要是依靠醫生的“被動健康”。對臨床醫學而言，大眾把診治自身疾病的職責交給了醫生。但是，健康醫學面對維護和管理公眾全程健康的需求，依靠醫生是遠遠不夠的，需要每一個人的參與。這種“主動健康”理念已經被納入2020年實施的《中華人民共和國基本醫療衛生與健康促進法》；該法第六十九條清楚地寫道：“公民是自己健康的第一責任人，樹立和踐行對自己健康負責的健康管理理念，主動學習健康知識，提高健康素養，加強健康管理”。

實施健康醫學“關口前移”戰略的主要舉措是早期干預；最常用又最簡便的是全方位的生活方式干預，包括營養干預、運動干預、心理干預和睡眠調理等等。例如美國腫瘤協會（American Cancer Society）不久前提出了未來10年的10項預防腫瘤的措施，其中六項都是生活方式干預，包括戒煙、限酒、健康飲食、防曬、加強運動、控制體重[40]。中國政府在2019年6月頒布的《國務院關于實施健康中國行動的意見》中也提出了多項具體的生活方式干預行動，如合理膳食行動、全民健身行動、控煙行動和心理健康促進行動等。

飲食對健康的影響從古至今都受到高度重視，中國傳統醫學很早就提出“藥食同源”的觀點。美國癌癥協會2016年2月在其網站上推薦了一份用于預防腫瘤的“彩虹食譜”：把蔬果按顏色分成5個種類，不同顏色代表不同的植物營養素；人們每天要將不同顏色的蔬果按一定比例搭配進食。此外，許多國家也很重視發布官方的膳食指南，用于指導民眾健康飲食，如中國政府于2017年6月頒布了《國民營養計劃（2017—2030年）》。

隨著健康醫學的形成和發展，運動干預近年來越來越受到重視。2018年第71屆世界衛生大會通過《2018—2030年促進身體活動全球行動計劃》，希望到2030年時將缺乏身體活動現象減少15%。2020年世界衛生組織發布了《關于身體活動和久坐行為指南》，建議所有成年人每周至少進行150~300 min中等到劇烈的有氧運動。中國國家體育總局在2017年也發布了《全民健身指南》，明確指出：“體育活動已經成為增強國民體質、提高健康水平最積極、最有效、最經濟的生活方式”。

生活方式干預不僅被用于預防慢性病的發生，而且還正在被視為治療疾病的重要手段。不久前，美國心臟協會（American Heart Association）發布一個聲明，建議把運動鍛煉作為降低血壓和血脂的首選干預措施[41]。2022年初，美國紐約市市政府宣布，把生活方式干預納入大紐約地區的醫療衛生系統，作為針對代謝性疾病等慢性病的一線治療手段。我國政府和醫學界同樣很重視生活方式干預的治療價值，如《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》明確規定，運動和飲食等單純生活方式干預是血糖控制的首選方法，“生活方式干預是2型糖尿病的基礎治療措施，應貫穿于糖尿病治療的始終” [42]。由此可以看到，健康醫學在疾病治療手段上形成了“三足鼎立”——藥物、手術刀、生活方式干預。

4 小結：凡是過往，皆為序章

現代醫學在科學技術的推動下正在出現新的發展趨勢。從以上的分析可以看到主要表現在三個方面。首先，系統生物學的形成和發展改變了基于還原論的“碎片化”和“簡單化”的生命觀，使得人們從生命復雜系統的角度去重新認識生命的生理和病理活動。其次，在系統生物學和生物醫學大數據的共同推動下，人們從關注疾病發生發展的分子細胞機制轉變成關注個體在分子層面的差異和共性。最重要的是，對健康的維護不再局限于臨床診斷和治療，而是對生命從正常到異常到臨床的全過程監測，以及從營養到運動到治療的全方位干預。人類社會迎來了一個全新的“大健康”時代。

致 謝：該文得到中國科學院先導專項 “多維大數據驅動的中國人群精準健康研究”（XDB38020000）和上海市科學技術委員會基金“支撐主動健康的主要技術對策的研究”（21692113400）的支持。

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（作者吳家睿，系中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員、研究組長、博士生導師；主要研究方向是細胞活動的蛋白質調控網絡， 復雜疾病的系統生物學研究。本文首發于《生命科學》2022年第34卷第11期，原標題《21世紀生物醫學的三個主要發展趨勢》。澎湃科技獲授權轉載）