比利時(shí)牧羊犬能迅速定位放置患者樣本的鑒別罐，并將頭伸進(jìn)罐子里待訓(xùn)犬員確認(rèn)。王昊昊 攝

18年前，高常青初獲比利時(shí)牧羊犬“David”時(shí)，未曾料到強(qiáng)壯且外貌優(yōu)美的愛犬，能成為幫助他鑒別帕金森病患者的好助手。

此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。過去幾年里，已成為中南大學(xué)湘雅醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心主任的高常青和該院神經(jīng)內(nèi)科教授郭紀(jì)鋒、唐北沙團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合國內(nèi)另外3所三甲醫(yī)院，開展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)比利時(shí)牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮膚揮發(fā)的近似麝香的氣味，為帕金森病的診斷提供了全新思路。

近期，這一原創(chuàng)性研究成果以封面論文形式發(fā)表于《運(yùn)動(dòng)障礙》。這是世界上首次報(bào)道證實(shí)利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物輔助診斷人類帕金森病。

高常青坦言，如果沒有在比利時(shí)的那段學(xué)習(xí)工作經(jīng)歷，很難有今天的成果。

故事還要從他讀研時(shí)說起。

愛犬得靈感

高常青是土生土長的湖南人，1993年，他來到比利時(shí)根特大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系Heymans研究所攻讀博士學(xué)位。

1993年至2007年，高常青一直在比利時(shí)求學(xué)、工作。10余年的國外研究生活忙中有樂，最讓他難忘的是一次傍晚時(shí)分的散步。

“那天我做完實(shí)驗(yàn)來到研究所附近散步，不經(jīng)意間看到草坪上有位老爺爺在遛一只狗，它長得非常漂亮。”這讓“天生就喜歡狗”的高常青瞬間來了興趣。

有一天，他終于忍不住走上前去和狗主人交流，希望也能擁有一只這樣的狗。狗主人對他并不十分“感冒”，首次“搭訕”以失敗告終。高常青在工作之余多次“蹲點(diǎn)”，慢慢才和老爺爺熟絡(luò)起來，得知原來這是一只比利時(shí)牧羊犬。這位老爺爺是專門為比利時(shí)警察局培養(yǎng)警犬的，不賣給一般人，幾條狗的價(jià)格就可抵一棟別墅。

高昂的價(jià)格和狗主人的婉拒讓高常青望而卻步，但他對比利時(shí)牧羊犬的喜愛絲毫未減。“我一直在通過各種方式增進(jìn)與狗主人的關(guān)系，比如向他介紹中華文化，分享美食，推薦他參加中國駐比利時(shí)大使館開展的一些文化活動(dòng)。”高常青說。

終于，高常青的熱情和堅(jiān)持打動(dòng)了狗主人，他決定專門為高常青繁殖一只比利時(shí)牧羊犬。2004年，高常青如愿以償，并為愛犬取名“David”。

擁有愛犬后，高常青把他曾經(jīng)在電視、雜志上學(xué)到的各類訓(xùn)犬知識(shí)應(yīng)用起來，一有時(shí)間就帶著愛犬外出訓(xùn)練。

在當(dāng)時(shí)，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)報(bào)道過犬只“聞”出主人身上的癌癥等疾病的例子。高常青也對比利時(shí)牧羊犬的嗅覺和犬嗅辨人類疾病的相關(guān)醫(yī)學(xué)案例做過研究。

高常青說，狗和人類的鼻子構(gòu)造不一樣，狗吸入氣體進(jìn)入氣道后有個(gè)過濾的過程，過濾完才將氣體傳輸?shù)椒尾俊１壤麜r(shí)牧羊犬最大特點(diǎn)是鼻子很長，鼻子長鼻腔就長，鼻腔上的嗅覺細(xì)胞也更多，嗅覺神經(jīng)也會(huì)更豐富。

“與人類大約10cm2的嗅覺上皮相比，犬的嗅覺上皮面積在170cm2以上，是人類的17倍；犬的嗅覺受體超過2億個(gè)，是人類的40倍。犬的嗅覺受體受到更豐富的神經(jīng)支配，加上鼻子的特殊構(gòu)造，利于它辨別吸進(jìn)的氣味，而排除不需要的氣味。”高常青補(bǔ)充道。

這給高常青一個(gè)啟示，他的愛犬是否也能嗅辨人類疾病？

不謀而合

2007年，高常青回國進(jìn)入中南大學(xué)工作，先后任中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、中南大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部門負(fù)責(zé)人，這讓他有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)其理想。

2011年擔(dān)任中南大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)部主任后，高常青開始了對犬的訓(xùn)練。

“最初幾年，我們的工作主要集中在犬嗅辨肺癌的研究上。訓(xùn)練過程中，我發(fā)現(xiàn)犬嗅到肺癌患者標(biāo)本時(shí)，會(huì)有一個(gè)‘思索’的表情。這讓我堅(jiān)信能夠在犬嗅辨人類疾病的研究上搞出一些成果來。”高常青說。

2016年，有報(bào)道提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。高常青便找到我國著名神經(jīng)病學(xué)家、湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授唐北沙，希望開展合作研究。唐北沙將高常青介紹給了自己的學(xué)生、主攻帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的郭紀(jì)鋒。

一經(jīng)交流，二人不謀而合：如果證實(shí)比利時(shí)牧羊犬能通過嗅辨患者身上的氣味輔助帕金森病的診斷，將為帕金森病的治療提供新思路。

郭紀(jì)鋒介紹，帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。它的診斷一直是個(gè)難題，理論上講，需要取病人深部腦組織進(jìn)行病理檢查才能確診，這在病人活著的時(shí)候很難完成。

“帕金森的發(fā)病率在整個(gè)人群中占1%左右，隨著老齡化的加劇，帕金森病人的數(shù)量還會(huì)不斷增加。”郭紀(jì)鋒表示，帕金森病的臨床表現(xiàn)主要是慢、抖、僵、硬，到了終末期會(huì)出現(xiàn)走路不穩(wěn)的情況，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

郭紀(jì)鋒表示，帕金森病還有很多非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如嗅覺障礙、睡眠障礙、泌尿系統(tǒng)或消化系統(tǒng)問題。“帕金森病極為復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，決定了它的確診難度很大，并且病人就診時(shí)在病理上已經(jīng)到了病程的中晚期。”

為了探討帕金森病患者體味對疾病的診斷作用，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院牽頭，聯(lián)合中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院開展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗(yàn)。

嗅辨帕金森病

研究利用犬嗅辨來自上述4家醫(yī)院的兩組人群（第一組包括109例服藥治療的帕金森病患者和654例正常對照；第二組包括37例病程小于兩年、未服藥的新發(fā)帕金森病患者和185例正常對照），探討犬嗅辨帕金森病患者的敏感性和特異性。

研究結(jié)果顯示，在第一組服藥治療患者中，當(dāng)兩只或全部三只嗅辨犬示警為陽性結(jié)果時(shí)，測試的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為91%、95%、19.16和0.10。同時(shí)，對未服藥新發(fā)患者的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為89%、86%、6.6和0.13。

在對那些本以為是正常人，但犬嗅辨為帕金森病的試驗(yàn)參與者進(jìn)一步檢測時(shí)，發(fā)現(xiàn)他們大部分都有或多或少的帕金森病的早期臨床表現(xiàn)。這提示犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。

《中國科學(xué)報(bào)》記者在一次犬嗅辨現(xiàn)場看到，科研助手將裝有數(shù)個(gè)標(biāo)本的罐子放在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，其中一個(gè)標(biāo)本A是臨床確診的帕金森病患者的標(biāo)本。放置完畢后，全程未參與整個(gè)準(zhǔn)備過程的訓(xùn)犬員將嗅辨犬帶進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，讓其從多個(gè)罐子中嗅辨帕金森病患者的樣本。犬能迅速定位放置患者樣本的鑒別罐。

那么，帕金森病患者身上散發(fā)出的究竟是什么味道？對此，高常青表示，這是一種近似麝香的味道，但其具體分子機(jī)制尚不明晰，這也是團(tuán)隊(duì)未來的研究方向。

“從臨床角度來說，這項(xiàng)研究為帕金森病的診斷提供了一個(gè)新視角，這很難得。”郭紀(jì)鋒表示，實(shí)驗(yàn)表明，犬嗅辨帕金森病的靈敏度和特異度均較高，通過對這一現(xiàn)象的臨床轉(zhuǎn)化，團(tuán)隊(duì)未來有可能開發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的診斷與鑒別診斷方法。

“傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多是先造模，給藥物或?qū)?dòng)物做手術(shù)，然后觀察比較實(shí)驗(yàn)組與對照組動(dòng)物的區(qū)別，會(huì)對動(dòng)物造成一定的傷害。我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對動(dòng)物沒有任何傷害，在動(dòng)物為人類作貢獻(xiàn)的同時(shí)，我們對動(dòng)物很友好。”高常青說。

目前，湘雅醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心共有8只嗅辨犬。談及未來，高常青表示，團(tuán)隊(duì)正和不同的科室積極溝通，將努力通過進(jìn)一步的犬嗅動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，為腫瘤、代謝性疾病等診療提供新線索。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1002/mds.29180