談癌色變，癌癥是全球醫(yī)學難題。其中，黑色素瘤是一種來源于黑色素細胞的高度惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚，由于轉(zhuǎn)移率高、治療難度大，因此臨床預后差。

近年來，我國黑色素瘤發(fā)病率不斷升高，黑色素瘤發(fā)病人數(shù)已升至全球第三，死亡人數(shù)位列全球第二，治療費用高昂。

面對如此嚴峻的黑色素瘤診治局面，中南大學湘雅醫(yī)院皮膚病學學科帶頭人陳翔教授及其黑色素瘤團隊開展了長達20年的系列研究，拓展了黑色素瘤的發(fā)病機制，不僅發(fā)現(xiàn)了“抗癌新星”PD-1抑制劑在治療國內(nèi)黑色素瘤患者時“低效”的新機理，還提出了全新的診療策略，初步制定了預測該藥物療效的模型，為黑色素瘤患者帶來希望。

陳翔教授（左二）帶領團隊開展黑色素瘤MDT查房與討論。   受訪者供圖

“低效”的PD-1抑制劑

早在2002年，陳翔就帶領團隊將研究目標瞄向?qū)颊呶：Υ蟮暮谏亓觯⒙氏冉M建黑色素瘤多學科診療團隊，成立國際黑色素瘤研究聯(lián)盟。

“湘雅醫(yī)院皮膚科黑色素瘤年治療量居全國皮膚科前列。”湘雅醫(yī)院皮膚科主任粟娟表示，中國黑色素瘤人群具有與歐美人群不一樣的特點，在類型上以手足部的肢端型和黏膜型為主，基因突變率低，容易發(fā)生淋巴結(jié)及皮下轉(zhuǎn)移等。更重要的是，他們在諸多臨床研究中發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑的療效與西方患者（臨床應答率不足40%）相比較差，應答率不足25%。

PD-1抑制劑主要是指靶向抑制免疫檢查點PD-1的單克隆抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥，被譽為“抗癌新星”。

“針對中西方人群黑色素瘤的不同疾病特點，深入探究PD-1抑制劑在治療國內(nèi)患者時‘低效’的原因，尋找新的診療策略迫在眉睫。”陳翔坦言。

人體內(nèi)的腺苷在“作怪”

“我們組建團隊，從黑色素瘤的發(fā)病機制著手開始研究。”陳翔表示，只有找到我國患者和國外患者的不同之處，才有可能結(jié)合國人的身體情況提高臨床療效。

“我們對黑色素瘤的認識還遠遠不夠。”黑色素瘤研究團隊成員、湘雅醫(yī)院教授劉洪舉例說，美國黑色素瘤患者的發(fā)病高危因素和紫外線照射密切相關，但我國患者的發(fā)病高危因素關聯(lián)尚不明確；美國在基礎研究、規(guī)范化治療等方面已經(jīng)很成熟，而我國相對滯后且治療不規(guī)范，主要基因突變譜系也有待研究。

“同時，我國晚期黑色素瘤治療存在諸多挑戰(zhàn)，比如免疫治療反應率低、常見靶向治療靶點突變率低。”劉洪說，急需研究基于我國遺傳背景的新功能靶標，并開展針對性藥物研發(fā)。

其實，這些問題的根源在于缺乏中國黑色素瘤多組學圖譜、精準診療的分子分型體系，以及分子標志物和治療靶點。

為此，團隊開展了黑色素瘤基因組學研究，結(jié)合333例黑色素瘤患者情況，首次繪制了黑色素瘤多組學圖譜，全面解析了中國人群的黑色素瘤發(fā)病機制等。

在此基礎上，團隊采用基因編輯、靶向小分子化合物干預、高通量測序結(jié)合生物信息分析的方法，抑制腺苷-ADORA1受體信號調(diào)控黑色素瘤細胞中關鍵轉(zhuǎn)錄因子ATF3表達水平、上調(diào)黑色素瘤細胞PD-L1的表達，促進殺傷性CD8+T細胞的耗竭，進而促進腫瘤免疫逃逸。

“我們發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑在治療中國黑色素瘤患者時效果不佳，人體內(nèi)的腺苷可能在其中起重要作用。”陳翔表示。

提升抗癌新星療效

經(jīng)過大量臨床前研究，陳翔、劉洪團隊證明了ADORA1靶向拮抗劑可以增強PD-1單抗治療黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的療效，發(fā)現(xiàn)了腫瘤組織中ADORA1低、ATF3高或PD-L1高的患者應答率更高、預后更好。

團隊還成功研發(fā)出一種極具潛力的腫瘤免疫治療佐劑——蔗糖包裹埃米銀顆粒（以下簡稱埃米銀）。研究不僅驗證了埃米銀在體內(nèi)外抑制黑色素瘤增殖、促進腫瘤浸潤CD8+T細胞活化、增強PD-1抑制劑療效的新機制，還提出了埃米銀聯(lián)合PD-1抑制劑抗黑色素瘤增殖的聯(lián)合治療新策略。

與此同時，中南大學生命科學學院與湘雅醫(yī)院合作設計并成功研制出一種由納米黑磷、腺苷抑制劑和核酸適體組成的新型免疫刺激納米藥物。該藥物不僅能有效消融腫瘤細胞，還能削弱腫瘤胞外基質(zhì)屏障，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，增強免疫細胞在腫瘤部位的浸潤與活性。

劉洪表示，該協(xié)同治療策略在黑色素瘤中產(chǎn)生了有效的免疫刺激和抗腫瘤療效，有效抑制了黑色素瘤生長，并具有良好的安全性，為黑色素瘤提供了潛在治療方法。

此外，團隊已研發(fā)出預測患者體內(nèi)腺苷水平的模型。患者在接受治療前通過模型可初步預判PD-1抑制劑的療效，從而在“診”和“療”的雙重策略上極大提高國內(nèi)黑色素瘤患者使用PD-1抑制劑中的臨床獲益。

目前，研究團隊已在《癌細胞》等學術期刊發(fā)表近20篇研究論文。陳翔表示：“我們將通過‘臨床-基礎-臨床’的閉環(huán)式研究模式，進一步促進基礎科研向臨床應用轉(zhuǎn)化，真正讓黑色素瘤患者獲益。”

（原標題《抗癌新星為何在我國患者身上“低效”》）

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.02.006