諾貝爾獎(jiǎng)得主蘭迪·謝克曼（Randy Schekman）在世界頂尖科學(xué)家科學(xué)圓桌π上發(fā)言。

謝克曼是2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，也是今年頂科協(xié)獎(jiǎng)“生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”遴選委員會(huì)主席。近年來(lái)，他活躍于中外科學(xué)交流和合作，是中國(guó)科技界的“老朋友”，他也有不少中國(guó)學(xué)生及博士后，對(duì)于他們的科研成果不吝贊美。

中國(guó)政府在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域“爆炸性”的投資規(guī)模，給他留下深刻印象，“我認(rèn)為政府明白，大部分資金應(yīng)該集中在基礎(chǔ)科學(xué)上，僅僅是基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檫@是技術(shù)發(fā)展的引擎。”謝克曼向澎湃科技（www.kxwhcb.com）表示。

獨(dú)立探索永不嫌早

“學(xué)習(xí)探索永遠(yuǎn)不會(huì)嫌早，最重要的是給學(xué)生自己開(kāi)展小項(xiàng)目的機(jī)會(huì)，自己去發(fā)現(xiàn)科學(xué)項(xiàng)目，而不是只在實(shí)驗(yàn)室里做標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)事情?！边@是謝克曼對(duì)年輕人的建議。

謝克曼童年的科學(xué)啟蒙是一個(gè)小小的玩具顯微鏡，如今它已被收藏于諾貝爾博物館。透過(guò)玩具顯微鏡的塑料鏡片，七年級(jí)的謝克曼從一滴浮藻中看到了豐富的微生物世界，激動(dòng)不已。起初，機(jī)械工程師父親對(duì)這個(gè)“玩具”的效果表達(dá)了懷疑，氣得謝克曼下決心打零工，存錢買一臺(tái)學(xué)生專業(yè)顯微鏡。

學(xué)校組織的年度科學(xué)博覽會(huì)，是他一年中最幸福的時(shí)刻，從此成了他的定期學(xué)術(shù)活動(dòng)，從一開(kāi)始展示自己研究草履蟲(chóng)等原生生物的成果，到后來(lái)一路贏得高中競(jìng)賽獎(jiǎng)項(xiàng)。“如果沒(méi)有這些激勵(lì)，我可能不會(huì)在上大學(xué)后還有同樣的熱情去做科學(xué)發(fā)現(xiàn)?！敝x克曼最近接受采訪時(shí)談到，這是每個(gè)學(xué)校都可以做的，“很簡(jiǎn)單，也花不了很多錢，只需要學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)的同意，卻會(huì)激發(fā)年輕人對(duì)科學(xué)的興趣?！?/p>

進(jìn)入加州大學(xué)洛杉磯分校，謝克曼最初選擇的是醫(yī)學(xué)預(yù)科，但憑借大一第一學(xué)期優(yōu)異的化學(xué)成績(jī)，他進(jìn)入了碳14年代測(cè)定法發(fā)明者威拉德·利比（Willard Libby）教授的榮譽(yù)班，由于課程要求在化學(xué)實(shí)驗(yàn)室工作，因此謝克曼進(jìn)入了化學(xué)系分子生物學(xué)家邁克爾·康拉德的實(shí)驗(yàn)室。

在這里，他被要求做的第一件事，就是閱讀詹姆斯·沃森（James Watson）寫的《基因的分子生物學(xué)》第一版，這成了他的學(xué)術(shù)《圣經(jīng)》，使他走上了生物學(xué)研究的道路。

帶著對(duì)DNA復(fù)制的興趣，本科畢業(yè)后，謝克曼前往斯坦福大學(xué)，師從諾獎(jiǎng)得主阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg），向他學(xué)習(xí)了生物學(xué)中各種復(fù)雜的解決路徑和研究工具，以及生命元素的復(fù)制和繁衍方式。早期專注于生物化學(xué)訓(xùn)練，以及在分泌途徑機(jī)制方面的長(zhǎng)期工作，使他日后能夠明智地跨越眾多科學(xué)學(xué)科。

在著手博士后階段的研究時(shí)，謝克曼將目光放回到微生物上，考慮到酵母更易培植，他有意識(shí)地選擇了酵母，來(lái)研究蛋白質(zhì)的囊泡運(yùn)輸相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)膜網(wǎng)絡(luò)。由于酵母菌與人類細(xì)胞的較大差異，他的研究資助申請(qǐng)最初被駁回，但他的堅(jiān)持換來(lái)了成功。

在加州大學(xué)伯克利分校，謝克曼實(shí)驗(yàn)室通過(guò)篩選酵母的突變，發(fā)現(xiàn)了阻止細(xì)胞中某些酶分泌的突變體，從而導(dǎo)致后來(lái)發(fā)現(xiàn)了SEC基因編碼的膜融合調(diào)節(jié)蛋白。在隨后的工作中，他與同事發(fā)現(xiàn)二十幾個(gè)基因在囊泡運(yùn)輸中發(fā)揮作用，他們闡明了這些基因編碼的相關(guān)蛋白質(zhì)的功能，并揭示了蛋白質(zhì)在囊泡運(yùn)輸中發(fā)揮作用的順序。此外，他還為理解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡出芽和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

2013年，因“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸系統(tǒng)——囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)機(jī)制”，謝克曼與詹姆斯·羅斯曼（James Rothman）和托馬斯·蘇德霍夫（Thomas Südhof）分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

打破科研評(píng)價(jià)的等級(jí)體制

在27歲時(shí)就獲得了獨(dú)立研究的職位，這讓謝克曼受益匪淺，“現(xiàn)在很少有人有這樣的機(jī)會(huì)，但正是有了它，我才能很快產(chǎn)生新想法。”他在采訪中談到，科學(xué)界通常有著金字塔式的等級(jí)體制，“重要的是不要有等級(jí)觀念，要給年輕學(xué)者機(jī)會(huì)，給年輕人足夠的資源和自由，讓他們自己去探索。”

正是懷著這種熱忱，攜新科諾獎(jiǎng)得主的熱度，謝克曼不久便投書英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》，公開(kāi)炮轟“CNS”三大期刊，指其用不恰當(dāng)?shù)募?lì)損害科學(xué)研究進(jìn)展，無(wú)法遴選出真正高質(zhì)量的論文，更誤導(dǎo)年輕科學(xué)家以為成功的唯一標(biāo)準(zhǔn)就是在頂級(jí)期刊上發(fā)表論文。他的建議是，學(xué)者求職或提高職稱時(shí)，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)應(yīng)讓其撰寫一份200至300字左右的影響力聲明，提交到專門委員會(huì)，由外部學(xué)者進(jìn)行客觀準(zhǔn)確的評(píng)估。

謝克曼認(rèn)為，這些期刊對(duì)于文章篇數(shù)和字?jǐn)?shù)的嚴(yán)格限制，將自身塑造為“奢侈品”，可能使非常優(yōu)秀的學(xué)者無(wú)法發(fā)表重要著作，也給年輕學(xué)者帶來(lái)許多不必要的壓力。他也反對(duì)學(xué)界流行的用影響因子衡量期刊優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)。

謝克曼當(dāng)時(shí)便宣布自己的實(shí)驗(yàn)室“永不投稿”至這幾家期刊，并呼吁學(xué)術(shù)期刊出版改革和開(kāi)放獲取科學(xué)出版物。而他自己正是身體力行的“改革派”。卸任美國(guó)科學(xué)院院刊《PNAS》主編后，2011年，他出任開(kāi)放獲取期刊《eLife》的主編。他對(duì)量化衡量體系表示懷疑，認(rèn)為衡量論文質(zhì)量的唯一方法就是：完整地閱讀全文，讀者自己來(lái)做出判斷。

2021年，《eLife》編輯方式向?qū)ｉT審閱預(yù)印本轉(zhuǎn)變，而就在最近，《eLife》又宣布進(jìn)一步改革舉措，引發(fā)科學(xué)界熱議。從明年1月31日起，所有經(jīng)過(guò)同行評(píng)審的文章，eLife都不會(huì)作出接受/拒絕的決定，而是直接發(fā)布在其網(wǎng)站上，以此恢復(fù)作者的自主權(quán)，由他們決定修改、重新提交論文或宣布論文為最終版本。

作為帕金森綜合征科學(xué)聯(lián)盟（ASAP）顧問(wèn)委員會(huì)主席，開(kāi)放合作也是謝克曼確立的核心原則。五年前，謝克曼的妻子去世，她在二十年間飽受帕金森病折磨。為了紀(jì)念她，69歲的謝克曼開(kāi)始了新的冒險(xiǎn)，希望能帶領(lǐng)世界各地研究人員加強(qiáng)合作，在帕金森病的基本致病機(jī)制上取得突破性進(jìn)展。

“我們已經(jīng)投資了近5億美元在163個(gè)實(shí)驗(yàn)室，它們分成35個(gè)小組，分布在世界各地的80個(gè)不同機(jī)構(gòu)里，也包括中國(guó)。我們要求所有研究人員必須在結(jié)果發(fā)表之前分享他們的結(jié)果，包括使用的技術(shù)和試劑，沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)，彼此合作?！?/p>

謝克曼向澎湃科技記者介紹，通過(guò)對(duì)不同基因和突變方式的研究，聯(lián)盟正在破解帕金森病的“拼圖”。比如，來(lái)自蘇格蘭的一位科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的小組，發(fā)現(xiàn)帕金森病的一個(gè)致病基因LRRK2，其突變會(huì)導(dǎo)致蛋白激酶更加活躍，而小組中另一個(gè)美國(guó)加利福尼亞州的團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)突變會(huì)打斷大腦中制造和分泌多巴胺的細(xì)胞之間的信號(hào)通路，并創(chuàng)新地觀察了這個(gè)現(xiàn)象如何導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。

“一個(gè)真正有意義的合作，互相給予和獲得，將會(huì)導(dǎo)致更快的進(jìn)展?！敝x克曼說(shuō)，“我們的努力完全是基礎(chǔ)科學(xué)，不資助藥物發(fā)現(xiàn)或臨床研究。如果我們發(fā)現(xiàn)這些機(jī)制，那么制藥行業(yè)將能夠探索藥物發(fā)現(xiàn)的新機(jī)會(huì)目標(biāo)。這是一場(chǎng)10億美元的賭博，我認(rèn)為這是值得的。

以下是澎湃科技與蘭迪·謝克曼的對(duì)話實(shí)錄。

澎湃科技：近幾年，你寫了不少文章批評(píng)現(xiàn)在的科學(xué)評(píng)價(jià)體系。你怎么看待《eLife》最新的改革，這是否實(shí)現(xiàn)了你的創(chuàng)刊初衷？

謝克曼：這是很大的考驗(yàn)?！秂Life》剛剛慶祝了它的10周年紀(jì)念日，很難相信它已經(jīng)出版這么久了。我對(duì)它取得的成就感到非常自豪，但這還不夠。當(dāng)我是《eLife》的創(chuàng)始主編時(shí)，我的愿望是挑戰(zhàn)科學(xué)文獻(xiàn)受到的種種控制，尤其是商業(yè)出版商對(duì)文獻(xiàn)的控制，特別是那些與《自然》、《科學(xué)》和《細(xì)胞》等雜志相關(guān)的，擁有強(qiáng)大品牌效應(yīng)的出版商。我覺(jué)得《eLife》能做的是讓積極的科學(xué)家協(xié)商決定應(yīng)該發(fā)表什么，在這種方式下，審閱論文的科學(xué)家們會(huì)相互交換意見(jiàn)，而不是由匿名評(píng)審秘密做出決定，由專業(yè)編輯控制，我認(rèn)為這些人曾經(jīng)的確是積極的科學(xué)家，但現(xiàn)在已不再是了。

但是現(xiàn)在商業(yè)期刊仍然非常強(qiáng)大，它們?cè)谌澜缍加兄@著影響。我不得不說(shuō)，尤其是在中國(guó)，判定一個(gè)學(xué)者成功與否的很重要因素，就是是否在著名期刊上發(fā)表文章，我認(rèn)為這不利于學(xué)術(shù)研究。因此我希望未來(lái)幾年，《eLife》能擴(kuò)大它的影響力。當(dāng)然，它仍然需要改進(jìn)。我的繼任主編提出了一個(gè)頗具革命性的變革計(jì)劃，該計(jì)劃可能會(huì)引起爭(zhēng)議。這雖然不是我的主意，但他現(xiàn)在是負(fù)責(zé)人了，可以決定雜志的發(fā)展方向。當(dāng)然該雜志將繼續(xù)堅(jiān)持其創(chuàng)始的原則：由活躍的學(xué)者協(xié)商后決定，雜志到底該刊登什么文章。

我是開(kāi)放獲取的大力支持者，這是《eLife》的基本原則。就在今年，拜登政府經(jīng)過(guò)太多討論后最終決定，從2024年起，美國(guó)所有聯(lián)邦資助的研究都必須以開(kāi)放獲取的形式發(fā)布。 對(duì)于我們這些支持開(kāi)放獲取的人來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)巨大的勝利，商業(yè)出版商將不得不做出調(diào)整。不幸的是，他們找到了一種方法，對(duì)開(kāi)放獲取格式的論文收取更多的錢。因此，在《自然》雜志上發(fā)表論文的人將不得不花費(fèi)大約11000美元，而在《eLife》這樣的雜志上發(fā)表文章要便宜得多。我希望這種差異會(huì)鼓勵(lì)人們使用《eLife》而不是《自然》，但這取決于個(gè)人。

澎湃科技：你如何判斷一個(gè)科學(xué)成果的價(jià)值？

謝克曼：對(duì)我來(lái)講原創(chuàng)性和創(chuàng)新性很重要。很多人都在做“顯而易見(jiàn)”的研究。我真正看重和在意的，是能否用創(chuàng)新技術(shù)解決根本問(wèn)題，并做出超越他人的發(fā)現(xiàn)。我覺(jué)得這次獲得頂科協(xié)獎(jiǎng)“生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”的迪爾克·格爾利希（Dirk  G?rlich）就是一個(gè)很好的例子。他開(kāi)辟了一個(gè)非常重要的領(lǐng)域，研究細(xì)胞核中的基因如何與細(xì)胞核外（即細(xì)胞質(zhì)）進(jìn)行交流，這圍繞在細(xì)胞核中心的通道上。雖然這個(gè)通道幾十年前就廣為人知了，但并沒(méi)有人真正了解。直到格爾利希用各種方法研究后，該問(wèn)題才得到解決 。他在工作中有著獨(dú)特的洞察力和精確性，我覺(jué)得他真的需要國(guó)際認(rèn)可。所以我真的很激動(dòng)，我們是第一個(gè)從國(guó)際層面認(rèn)可他的人。這充分說(shuō)明了設(shè)立這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)的初衷：表彰那些做出獨(dú)特貢獻(xiàn)，卻還未被廣泛認(rèn)可的科學(xué)家。

澎湃科技：你對(duì)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用之間的關(guān)系怎么看？

謝克曼：我是一名基礎(chǔ)研究科學(xué)家，我的經(jīng)驗(yàn)是，如果你做出一項(xiàng)基本發(fā)現(xiàn)，它就會(huì)有一些實(shí)際應(yīng)用。就我自己而言，在我職業(yè)生涯的初期，我研究酵母細(xì)胞如何分泌蛋白質(zhì)，卻沒(méi)有任何產(chǎn)生實(shí)際益處的想法，我只想知道它是怎么做到的。我們選擇酵母是因?yàn)樗沁m合研究遺傳學(xué)和生物化學(xué)基本過(guò)程的工具，酵母細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)的過(guò)程和人類細(xì)胞基本相同，但更有效。

這一發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是，舊金山地區(qū)剛剛起步的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，決定使用酵母作為生產(chǎn)平臺(tái)來(lái)生產(chǎn)臨床上重要的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在，世界上1/3的人類重組胰島素是由巨大的發(fā)酵工廠生產(chǎn)的，這是一種成本低得多的生產(chǎn)真正人類胰島素的方法。乙肝疫苗也是如此，如果你把病毒的蛋白質(zhì)放入細(xì)胞中，酵母細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生攜帶肝炎抗原的小膜血管。更有名的例子是mRNA疫苗，來(lái)自實(shí)驗(yàn)室里非?；A(chǔ)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)：對(duì)mRNA進(jìn)行簡(jiǎn)單的化學(xué)修飾，注射到動(dòng)物或人體內(nèi)就可以防止毒性反應(yīng)。

基礎(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用科學(xué)之間的聯(lián)系是如此頻繁，以至于投資基礎(chǔ)科學(xué)幾乎從來(lái)不會(huì)有錯(cuò)。因此，中國(guó)政府計(jì)劃投資在科學(xué)上的預(yù)算大幅增加，中國(guó)科學(xué)家將從中受益匪淺。我認(rèn)為政府明白，大部分資金應(yīng)該集中在基礎(chǔ)科學(xué)上、基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)上，因?yàn)檫@是技術(shù)發(fā)展的引擎。

澎湃科技：近年來(lái)針對(duì)外泌體的載藥技術(shù)開(kāi)發(fā)十分熱門，你怎么看待它的前景，還有哪些問(wèn)題有待解決？市場(chǎng)上還有一些利用外泌體抗老美容的產(chǎn)品，是否科學(xué)有效？

謝克曼：是的，這是非常熱門的話題，我們實(shí)驗(yàn)室也對(duì)這塊研究非常感興趣。外泌體是由細(xì)胞制造并輸出的，存在于我們所有的體液中。它們能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)和RNA等分子從一個(gè)細(xì)胞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞。要做到這一點(diǎn)，外泌體必須被目標(biāo)細(xì)胞吞噬，包圍外泌體的膜必須與它所進(jìn)入的細(xì)胞膜融合。問(wèn)題是，沒(méi)有人研究過(guò)膜融合事件是如何發(fā)生的，這是一個(gè)主要的問(wèn)題。

上周，我們實(shí)驗(yàn)室一位優(yōu)秀的中國(guó)博士后Congyan Zhang，剛剛在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表了我們實(shí)驗(yàn)室有關(guān)這個(gè)主題的一篇論文（《合胞素介導(dǎo)的開(kāi)放式膜管連接促進(jìn)包括 Cas9 蛋白在內(nèi)的貨物的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移》 ）。我對(duì)我們即將發(fā)表的東西感到非常興奮，我們剛剛提交給出版社和《eLife》雜志。

外泌體可以結(jié)合到細(xì)胞上，可以激活細(xì)胞內(nèi)的東西，而不需要融合。但真正要證明外泌體具有一些治療價(jià)值，必須以嚴(yán)格控制的方式進(jìn)行，目前還沒(méi)有能夠用于美容的外泌體的應(yīng)用，未來(lái)可能會(huì)有用，但現(xiàn)在還沒(méi)有得到嚴(yán)格的證明。關(guān)于外泌體能做什么的許多主張，都沒(méi)有得到充分驗(yàn)證。治療疾病要求它們能夠有效地傳遞其內(nèi)容，但現(xiàn)在還沒(méi)有辦法控制這種情況。所以，對(duì)我和我實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)非常令人興奮的領(lǐng)域，他們中的許多人實(shí)際上來(lái)自中國(guó)。

澎湃科技：你覺(jué)得AI會(huì)擠壓結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的發(fā)展空間嗎？

謝克曼：我覺(jué)得AI發(fā)展會(huì)幫助生物學(xué)家的事業(yè)，它能夠幫助預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，AlphaFold對(duì)我們這些不做結(jié)晶學(xué)的人產(chǎn)生了巨大的影響，因?yàn)槲覀兛梢岳矛F(xiàn)有的序列生成預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，但它們不是完美的結(jié)構(gòu)，它們僅限于相對(duì)較小的蛋白質(zhì)，預(yù)測(cè)一個(gè)大的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)復(fù)合物的折疊結(jié)構(gòu)是不可能的，而這需要結(jié)構(gòu)生物學(xué)家付出巨大的努力來(lái)做到。不過(guò)確實(shí)，對(duì)那些不是很熱衷于在實(shí)驗(yàn)室自己解決結(jié)構(gòu)問(wèn)題的人來(lái)說(shuō)，這的確是一種進(jìn)步。

澎湃科技：你認(rèn)為在接下來(lái)20年里，生命科學(xué)會(huì)有什么大的突破嗎？

謝克曼：要回答這個(gè)問(wèn)題，需要有能預(yù)知未來(lái)的水晶球，但是我沒(méi)有。不過(guò)總的來(lái)說(shuō)，我認(rèn)為在生物物理學(xué)和生物化學(xué)方面，有關(guān)人類大腦和情感方面的研究應(yīng)該會(huì)變多，我對(duì)神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)退行性疾病特別感興趣，如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥。隨著人口老齡化不斷加深，這些疾病的發(fā)病率正在增加。然而對(duì)延緩疾病的發(fā)生，我們能做的很少，你可以減輕一些癥狀，但是疾病還是會(huì)不可避免地發(fā)展并導(dǎo)致死亡。所以我認(rèn)為對(duì)這方面疾病的投資是很必要的，因?yàn)槟壳皝?lái)看，此領(lǐng)域研究進(jìn)展還不是很多。