·雖然在藥物研發(fā)中，AI開發(fā)者長遠(yuǎn)的目標(biāo)是可以直接借助AI生成一款藥物，并達(dá)到基本可用的狀態(tài)，但對于當(dāng)下一些期望過高的聲音，要抱有正確的認(rèn)知。AI還沒有達(dá)到端到端、給定一個靶點(diǎn)馬上就能設(shè)計(jì)出一款藥的階段，藥物設(shè)計(jì)的過程中仍然需要一些跟濕實(shí)驗(yàn)技術(shù)結(jié)合的工作。

“AI蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測讓我們更好地認(rèn)識和理解蛋白質(zhì)，進(jìn)而理解生命，但僅僅只是認(rèn)識和理解是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，我們真正想做的是通過蛋白質(zhì)來解決疾病、環(huán)保等問題，還有按需求來改造蛋白質(zhì)、甚至從頭設(shè)計(jì)自然界不存在的蛋白質(zhì)。這也是我們團(tuán)隊(duì)正在探索、布局的方向，我們正在將AI蛋白改造和設(shè)計(jì)技術(shù)運(yùn)用到藥物設(shè)計(jì)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域，希望為全人類帶來福祉?！?/p>

11月5日，第五屆世界頂尖科學(xué)家論壇探究合成細(xì)胞分論壇在上?？茖W(xué)會堂舉行，清華大學(xué)和北京大學(xué)訪問教授許錦波作了“AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)”的演講。在會后接受澎湃科技記者采訪時，他作了上述說明。

11月5日，許錦波在第五屆世界頂尖科學(xué)家論壇探究合成細(xì)胞分論壇上參與圓桌討論。

許錦波是清華大學(xué)和北京大學(xué)訪問教授、美國芝加哥豐田計(jì)算技術(shù)研究所教授，也是AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺公司“分子之心”的創(chuàng)始人。他的研究興趣包括人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)、優(yōu)化算法和計(jì)算生物學(xué)。2016年，他提出的RaptorX-Contact方法，首次證明了深度學(xué)習(xí)可以大幅度提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的性能，拉開AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測時代的序幕。他因此被業(yè)界稱為“AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)全球第一人”。

“過去幾年，人工智能做了很多很好的工作，尤其是在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面。但是AI在蛋白質(zhì)預(yù)測方面還面臨著很多挑戰(zhàn)，還有很多問題是AlphaFold2沒法解決的?！痹S錦波在演講中說。

他舉了幾個例子，“AlphaFold2很難預(yù)測多個蛋白質(zhì)是如何結(jié)合的，特別是在預(yù)測抗原、抗體結(jié)合方面做得不是很好。AlphaFold2也無法預(yù)測某種特性的蛋白，比如孤兒蛋白的結(jié)構(gòu)。尤其是，AlphaFold2無法做蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)，也無法優(yōu)化蛋白質(zhì)，讓蛋白質(zhì)產(chǎn)生變異，實(shí)現(xiàn)希望應(yīng)用的功能，AlphaFold2也無法預(yù)測DNA、RNA等小分子的結(jié)構(gòu)。”他表示，如果要預(yù)測蛋白質(zhì)之間的互動，需要用其他的軟件。

從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)

在演講中，許錦波分享了他在AI蛋白質(zhì)預(yù)測和設(shè)計(jì)上的最新進(jìn)展：“我們想要建立一些自然界中沒辦法存在的蛋白質(zhì)，尤其是想找到一個或者多個氨基酸序列，根據(jù)用戶所需要的結(jié)構(gòu)和功能來進(jìn)行設(shè)計(jì)。”

為什么要做蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)？許錦波說，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)有很多的應(yīng)用，比如用于進(jìn)行疾病的預(yù)防、診斷和治療。他介紹了2021年科學(xué)突破獎得主、美國華盛頓大學(xué)蛋白設(shè)計(jì)研究所研究員戴維·貝克（David Baker）的一項(xiàng)工作，“過去幾年，他的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)了一個用于診斷新冠患者的病情和研發(fā)新冠疫苗的蛋白，目前這個疫苗已在韓國獲批治療新冠患者。”

許錦波還介紹了AI設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的方式。和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測不同，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)需要考慮不同的情景，每個情景有不同的問題。有時候研究者想設(shè)計(jì)蛋白的主干，有時候希望優(yōu)化氨基酸序列，實(shí)現(xiàn)特定的形狀，有時候想讓設(shè)計(jì)出來的蛋白質(zhì)能夠與靶向受體進(jìn)行結(jié)合。為此，需要開發(fā)不同的算法。

目前，許錦波團(tuán)隊(duì)開發(fā)的算法已經(jīng)可以用于設(shè)計(jì)不同大小和復(fù)雜度的蛋白質(zhì)。他表示，之前用傳統(tǒng)的方法只能設(shè)計(jì)含110個氨基酸的小蛋白，用他的團(tuán)隊(duì)開發(fā)的方法，可以設(shè)計(jì)達(dá)200-300個氨基酸的蛋白。除了α蛋白，他們也已經(jīng)可以用AI設(shè)計(jì)β蛋白。此外，他們還可以用AI來設(shè)計(jì)更加穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)與自然界的蛋白質(zhì)功能比較類似，但是設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)因?yàn)楦臃€(wěn)定、沒有能量，還能夠在極端情況下實(shí)現(xiàn)某些功能，比如在高溫下實(shí)現(xiàn)功能。

用他們開發(fā)的方法，模擬自然界中蛋白序列的成功率已經(jīng)超過50%。該模型還可以用更少的數(shù)據(jù)來更好地預(yù)測蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。他們還開發(fā)了一個設(shè)計(jì)治療蛋白的AI模型，用于改善現(xiàn)有藥品的親和力和特異性，以及從頭設(shè)計(jì)可以與靶向蛋白結(jié)合的新蛋白。

正確認(rèn)識AI在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

當(dāng)天論壇結(jié)束后，許錦波接受了澎湃科技的采訪。他表示，AI蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測和AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)都是基于中心法則，底層的思想基礎(chǔ)是一致的。AI蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測讓我們更好地認(rèn)識和理解蛋白質(zhì)，進(jìn)而理解生命，但僅僅認(rèn)識和理解是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，我們真正想做的是通過蛋白質(zhì)來解決疾病、環(huán)保等問題，還需要按需求來改造蛋白質(zhì)、甚至從頭設(shè)計(jì)自然界不存在的蛋白質(zhì)。這也是他的團(tuán)隊(duì)正在探索、布局的方向，他們正在將AI蛋白改造和設(shè)計(jì)技術(shù)運(yùn)用到藥物設(shè)計(jì)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域，希望為全人類帶來福祉。

AI在輔助藥物研發(fā)中的作用一直備受關(guān)注，許錦波告訴澎湃科技記者，AI可以在藥物研發(fā)各個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要的作用，當(dāng)下其價值更多的體現(xiàn)在對每個環(huán)節(jié)的降本增效、提高成功率。聚焦到AI蛋白相關(guān)技術(shù)在制藥環(huán)節(jié)中，許錦波認(rèn)為目前AI面臨的挑戰(zhàn)是，一方面更好地理解蛋白相互作用，從而理解致病機(jī)理，找到更合適的靶點(diǎn)；另一方面從更大的空間（比傳統(tǒng)方法提高N個數(shù)量級）中發(fā)現(xiàn)、或者通過蛋白質(zhì)優(yōu)化和從頭設(shè)計(jì)的方法，得到更好的蛋白序列、更穩(wěn)定的蛋白結(jié)構(gòu)，從而優(yōu)化改造現(xiàn)有蛋白質(zhì)，減少濕實(shí)驗(yàn)（即傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)）成本，提高效率和成功率。

他也提醒說，雖然在藥物研發(fā)中，AI開發(fā)者長遠(yuǎn)的目標(biāo)是可以直接借助AI生成一款藥物，并達(dá)到基本可用的狀態(tài)，但對于當(dāng)下一些期望過高的聲音，要抱有正確的認(rèn)知。AI還沒有達(dá)到端到端、給定一個靶點(diǎn)馬上就能設(shè)計(jì)出一款藥的階段，藥物設(shè)計(jì)的過程中仍然需要一些跟濕實(shí)驗(yàn)技術(shù)結(jié)合的工作。

許錦波所在的美國芝加哥豐田計(jì)算技術(shù)研究所是一所受慈善捐助而成立的獨(dú)立計(jì)算機(jī)科學(xué)研究所，充足的科研時間和較少的經(jīng)費(fèi)困擾是他留在那里的重要原因。

2021年，許錦波回國創(chuàng)業(yè)，成立了“分子之心”。從靜心研究邁向嘗試成果轉(zhuǎn)化之路，他向澎湃科技表示，基礎(chǔ)研究和成果轉(zhuǎn)化兩方面都需要推進(jìn)。基礎(chǔ)研究探索更前瞻的方向，也是源頭創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的基石；而成果轉(zhuǎn)化能讓基礎(chǔ)研究的成果走出實(shí)驗(yàn)室，通過產(chǎn)業(yè)化的方式，為人們所用，發(fā)揮真正的價值。成果轉(zhuǎn)化也能讓科學(xué)家們對真實(shí)場景中的需求有更清晰和深刻的認(rèn)知，反向推動科研。