殺死感染細菌看起來沒有止境，科學家必須跟上細菌耐藥性的步伐，研制出可以再次殺死“超級細菌”的新型抗生素。

3月29日凌晨，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了美國布朗大學、哈佛醫學院研究人員的一份最新成果：一類新型抗生素可以在小鼠模型中殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)。

早在1961年，英國科學家就將MRSA稱為“超級細菌”。目前，抗生素耐藥性對全球公共衛生威脅也日益嚴重，這項研究有望促進開發有效且臨床適用的新型抗生素藥物。

一般來說，在使用抗生素治療感染的過程中，一旦細菌通過基因改變出現耐藥性，這些傳統抗生素將失去作用。不過，細菌還可以通過另一條路徑“無視”抗生素：一些細菌進入代謝不活躍或者休眠狀態，從而成為持留菌（persister cells），這種狀態下的細菌生長緩慢或者直接停滯生長。

而一些測試抗生素抑制細菌生長能力的實驗已明確顯示，大多數抗生素在治療停滯生長的持留菌時根本無效。

然而，嚴重的是，持留菌往往是很多反復細菌感染的根源，例如和植入醫療器械相關的感染，如感染性心內膜炎、肺部感染等。這些慢性感染會需要再次動手術，這給患者來說增加了負擔。另外，在反復感染的情況下，抗生素一旦用久了細菌也會產生耐藥性。

因此，臨床上迫切需要殺死持留菌。

研究團隊首先以秀麗隱桿線蟲作為模型，來尋找能夠抵御MRSA感染避免死亡的小分子藥物。團隊測試了82000種合成小分子對抗MRSA感染的能力。其中185種化合物具備保護能力，研究團隊集中研究了兩種小分子物質，CD437和CD1530。這兩種小分子都能快速殺死MRSA，還能同時靶向耐萬古霉素腸球菌。

CD437和CD1530屬于一種在結構上和維生素A類似的類維生素A分子。自1960年代以來，類維生素A被用來治療多種疾病，包括痤瘡。

研究團隊認為，這兩種類維生素A分子之所以能快速殺死MRSA是因為它們破壞了細菌膜的磷脂雙分子層。電子顯微鏡觀察結果顯示，使用類維生素A治療后，細菌膜發生了扭曲和折疊，但不會完全破壞細菌膜。細菌膜是一道滲透性的屏障，對細胞功能來說至關重要。通過扭曲細菌膜，類維生素A分子可能影響了溶解物的進出，包括其他一些依賴于細菌膜完整性的關鍵細胞功能。

不過，攻擊細菌膜來發揮抗菌作用并不一定保證能殺死持留菌。例如，靶向膜的抗生素尼日利亞菌素和纈氨霉素都不能殺死MRSA持留菌。

CD437和CD1530又是如何做到的？通過計算機模擬，研究團隊解釋了類維生素A分子和細菌膜相互作用的方式。他們認為，CD437和CD1530的極性側基能和細菌膜的磷脂雙分子層的親水性“頭部”結合，使得類維生素A分子能固定在細菌的磷脂雙分子層。

當然，這些小分子化合物是否會同時破壞人體細胞膜是一個引起擔憂的主要問題。盡管研究團隊提到，CD437和CD1530沒有破壞人血紅細胞的脂質膜，但體外實驗發現，這些小分子能夠殺死人肝癌細胞。這和此前類維生素A可以抗癌的報道是一致的。

為徹底終結這種憂慮，研究團隊重新構建了一種CD437的結構變異體。在體外實驗中，該結構變異體不會殺死正常或者癌變的肝細胞，但仍然保持了殺死MRSA持留菌的能力。

在隨后的小鼠實驗中，研究團隊在小鼠體內進行了數小時高濃度CD437結構變異體的治療，可以殺死MRSA持留菌，同時沒有產生毒性，例如出現肝臟或腎臟損傷等。

研究團隊還發現，慶大霉素對CD437結構變異體具有協同作用。慶大霉素是一種細菌蛋白合成的抑制劑，單獨使用時對持留菌無效。

不過，研究中提到不足之處是，這類新型抗生素對革蘭氏陰性細菌均無效。常見的大腸桿菌就屬于這類細菌，當下也急需新的治療選擇，因為攜帶NDM-1基因的大腸桿菌就屬于“超級細菌”。這也就意味著，即使這類新型抗生素最終實現臨床使用，也無法成為“超級細菌”的“萬能天敵”。