· 今年6月，Zolgensma臨床試驗(yàn)在中國啟動(dòng)。牽頭醫(yī)院方面認(rèn)為，論文被撤稿有客觀原因，而對(duì)藥物臨床效用進(jìn)行評(píng)價(jià)還為時(shí)過早。

諾華Zolgensma注射液。

諾華公司（Novartis）開創(chuàng)性基因替代療法Zolgensma，已在全球40多個(gè)國家獲批上市，被證明可用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。然而日前，為該療法奠定基礎(chǔ)的一篇臨床前早期研究論文，因數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確問題被《自然-生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志宣布撤回。據(jù)通告披露，接受治療的11只小鼠中，只有1只存活期超過250天，而不是原先所寫的6只。

對(duì)此，諾華公司向澎湃新聞（www.kxwhcb.com）回應(yīng)稱，“諾華對(duì)其基因療法的療效和安全性仍充滿信心。迄今為止，來自多項(xiàng)研究的強(qiáng)大臨床數(shù)據(jù)資料和超過2300名患者的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。”

這篇論文題為《通過產(chǎn)后早期遞送SMN拯救小鼠模型中的脊髓型肌萎縮表型》，在線發(fā)表于2010年2月。通訊作者Brian Kaspar當(dāng)時(shí)就職于俄亥俄州立大學(xué)，后來創(chuàng)辦了AveXis公司，研發(fā)出SMA基因療法AVXS-101（Zolgensma）。2018年，諾華以87億美元收購該公司，繼續(xù)改進(jìn)該療法。

根據(jù)撤稿通知，論文作者去年提醒期刊注意論文中圖1e的不準(zhǔn)確之處，這是一條Kaplan-Meier曲線，代表接受 scAAV9-SMN基因治療或?qū)φ战邮躶cAAV9-GFP基因治療的脊髓性肌萎縮癥小鼠的存活率。今年，作者又提供了該圖的原始源數(shù)據(jù)文件，證實(shí)報(bào)告的小鼠壽命和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的入排存在多處不準(zhǔn)確。“根據(jù)審稿人和編輯對(duì)數(shù)據(jù)的評(píng)估，我們認(rèn)為圖 1e 和相關(guān)文本中的不準(zhǔn)確程度破壞了對(duì)研究的充分信心。”

圖1e數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，僅一只接受scAAV9-SMN基因治療的小鼠存活期超過250天。

“此研究發(fā)生在AveXis公司成立之前，該公司后來被諾華公司收購。在2021年得知源頭數(shù)據(jù)存在差異后，諾華向該論文的第一作者以及進(jìn)行相關(guān)研究的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)通報(bào)了該出版物應(yīng)該被更正或撤回。”諾華公司表示，由于諾華的申報(bào)材料中引用了該研究的部分?jǐn)?shù)據(jù)，諾華向當(dāng)時(shí)正在審核或批準(zhǔn)Zolgensma材料的衛(wèi)生當(dāng)局通報(bào)了該情況。此外，諾華刪除了有關(guān)資料中對(duì)該出版物的提及與引用，并通知了外部相關(guān)方進(jìn)行相同操作。

“作為出版商，我們的職責(zé)是評(píng)估我們發(fā)表的研究的穩(wěn)健性并確保科學(xué)記錄的真實(shí)性。導(dǎo)致撤稿的期刊審查過程沒有解決可能的學(xué)術(shù)不端行為。”《自然-生物技術(shù)》發(fā)言人回應(yīng)澎湃新聞稱，諾華公司沒有參與撤稿的決定，Zolgensma治療有效性的評(píng)估也與撤稿無關(guān)。

針對(duì)所有作者反對(duì)撤稿的理由，該發(fā)言人表示，“有關(guān)導(dǎo)致撤稿的期刊審查過程的詳細(xì)信息是保密的。”澎湃新聞?dòng)浾咄瑫r(shí)聯(lián)系了上述論文的部分作者，截至發(fā)稿前未收到回復(fù)。

2019年5月，Zolgensma獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療2歲以下SMA患者。高達(dá)212.5萬美元的價(jià)格創(chuàng)下全球最貴藥品記錄，引發(fā)熱議。在此次新藥上市申請(qǐng)過程中，諾華也被指存在CMC（化學(xué)成分生產(chǎn)和控制）相關(guān)數(shù)據(jù)操控的爭(zhēng)議。

FDA方面認(rèn)為，被篡改的數(shù)據(jù)可能影響一期臨床試驗(yàn)結(jié)果，但似乎并不影響對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)研究或三期臨床試驗(yàn)結(jié)果的解釋。雖然諾華直到產(chǎn)品獲批才通知FDA這一問題，但該問題幾乎不會(huì)阻礙Zolgensma最終獲批上市。諾華事后聲明稱，有問題的檢測(cè)方法僅用于初始產(chǎn)品測(cè)試，并未用在發(fā)布的商業(yè)化產(chǎn)品中。

此前獲批的SMA治療藥物Nusinersen和Risdiplam，均通過修飾SMN2的剪接來增加SMN蛋白的產(chǎn)量，需要連續(xù)給藥。而Zolgensma則是一種基因替代療法，通過腺相關(guān)病毒9型（AAV9）載體將人的SMN cDNA遞送到靶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中，使其得以表達(dá)SMN蛋白，替換遺傳導(dǎo)致的SMN1基因功能缺損。它只需一次靜脈注射給藥，就有望阻止疾病進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)長期緩解甚至治愈。

2018年，脊髓性肌萎縮癥被列入國家第一批罕見病目錄。今年6月，作為全球III期臨床STEER研究的中國部分，Zolgensma（OAV101）臨床試驗(yàn)在北京大學(xué)第一醫(yī)院正式啟動(dòng)，面向2至18歲初治2型脊髓性肌萎縮癥。北京大學(xué)第一醫(yī)院相關(guān)工作人員表示，論文被撤稿有客觀原因，而對(duì)藥物臨床效用進(jìn)行評(píng)價(jià)還為時(shí)過早，因而婉拒了澎湃新聞?dòng)浾卟稍L。