·如今，在心血管疾病的研究中，甚至在科技水平已有極大提高的現代社會各方面，還存在很多細分領域，我們仍面臨著如百年前一般“不可思議的無知”狀態。我們需要一代代比恩式的醫學科學家，追索未解之謎，為這無知的世界祛魅。

【編者按】9月29日是第23個世界心臟日，“萬眾一心”是今年的主題。由世界心臟聯盟確定并創設于1999年，其目的是為了在世界范圍內宣傳有關心臟健康的知識，并讓公眾認識到生命需要健康的心臟。

澎湃科技2022年“世界心臟日”專題，聚焦一項持續百年的科學探索、一場中國首例國產全磁懸浮式“人工心臟”植入手術、一位探索心血管再生的青年科學家，希望更多人關心健康，從“心”開始。

1924年6月10日，六位心臟病專家齊聚美國芝加哥，他們認為，當時的世界對心血管疾病“不可思議的無知”，而科學研究可以帶來更好的心血管疾病治療方案和預防方法，為此，他們決定建立美國心臟協會（The American Heart Association，AHA），倡導心血管疾病的科學研究。經過近百年的發展，該協會現已涵蓋3500萬支持者，成為當今世界影響力和規模最大的專業組織之一。

AHA早期會議 來源：AHA官網（https://www.heart.org/en/about-us/history-of-the-american-heart-association）

 協會創辦后，心血管科醫生在協會下屬的《美國心臟雜志》（The American Heart Journal）積極討論本領域科學進展。1938年，雜志社收到一份來自于辛辛那提市的稿件。在這個美國中北部四季分明的城市，有位年輕的醫師兼教師威廉·貝內特·比恩（William Bennett Bean，1909-1989）在辛辛那提醫學院入職。這位躊躇滿志的醫學科學家非常關注醫師們討論的話題，并嘗試用他淵博的知識來解決這些問題。在諸多心血管領域問題中，冬季心血管疾病的高發引起了他的興趣。他和他的同事克拉雷克夫·米爾斯指出，“感覺上，冬季急性感染率高，導致冬季較高的心衰和心源性死亡率。但我們認為，還有其他的因素導致這一現象。”兩位醫生詳盡分析了1920-1937年間辛辛那提總醫院的非感染性心衰患者，并繪制了溫度變化和心血管疾病的發病曲線，發現：“這些曲線表明，溫度變化和暴風雪來襲，與急性冠脈事件強烈相關。”他們總結了近期在人和動物中獲得的數據，發現溫度下降導致靜息代謝率和耗氧量強烈增加。他說：“作為一臺新陳代謝機器，他（寒冷環境下的人）的效率較低”。他們推測，低溫導致的高代謝率可能發揮作用，增加了心臟病人的風險。于是提出建議：“對于心臟儲備有限的患者，強烈建議他們遷出北方，遠離寒冷和暴風雪。(1)” 文章發表時，威廉·貝內特·比恩年僅29歲。 

心衰發病率和平均氣溫的關系圖。

 實際上，這不是人們第一次認識到冬季心血管事件高發。早在1926年，在著名醫學刊物《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）上，就有兩位醫生匯總了一些案例發現：在新英格蘭地區，大多數冠狀動脈血栓形成的病例都發生在冬季(2)。但直到威廉·貝內特·比恩的研究肇始，人們才開展大規模數據分析，研判溫度變化與心血管事件發生率的關系。

1970年代起，來自不同國家和地區的大樣本流行病學研究均獨立驗證了這一發現，即季節變化與心血管疾病事件的強相關性。在2015年的《柳葉刀》（The Lancet）上，一項跨越五大洲13個國家，囊括74，225，200例死亡資料的研究發現，寒冷帶來了高達6.66%的死亡(3)。在我國，由中國疾病預防控制中心周脈耕研究員2018年發表于《英國醫學雜志》（The BMJ）的一項工作證實，氣溫相關的死亡約占我國總死亡率的14.33%，其中寒冷相關的死亡占比為10.49%，心血管疾病的歸因分數達到84.54% (4)。

那么，寒冷為什么會導致心血管事件呢？近百年來，人們眾說紛紜，提出了各類解釋。

其一是指出冬季誘發的呼吸系統疾病可能導致心血管事件。1970年加拿大科學家在《柳葉刀》撰文，指出嚴重的呼吸系統疾病變化也與氣溫降低有關。而統計死亡原因的時候可能僅統計心血管疾病而忽略感染問題。提示寒冷可能通過感染這一次生因素促進心血管事件(5)。

其二是指出寒冷可能通過高血壓導致心血管疾病。低溫導致交感神經興奮，引起血管收縮反射，從而減少外周血流量，防止身體熱量散失。這一反應同時促進血壓上升，收縮壓增加約5-30 mmHg，舒張壓增加約5-15 mmHg。而血壓的升高被認為是心血管疾病的重要原因之一，已有研究證實，收縮壓每增加10 mmHg，心血管疾病風險增加21% (6)。2012年，北京大學、中國醫學科學院與英國牛津大學聯合開展的中國慢性病前瞻性研究項目也表明 (7)，中國人的血壓對寒冷刺激較敏感，且在農村、老年群體中現象更明顯。

其三是寒冷有關的勞動可能導致心血管事件。在1976年的一項報告中，作者們分析了降雪和心腦血管疾病的關系，提出臨床上有種未經數據驗證的印象，鏟雪這一體力勞動可能導致心血管疾病 (8)。

其四是冬季的短日照引起的維生素D缺乏。由于冬季帶來的短日照，在中高緯度地區冬季常見維生素D缺乏。其趨勢走向與心血管事件發生趨勢有一定類似之處。有人猜測其中存在一定的因果關系。

以上幾類解釋主要是基于臨床流行病學的推測。目前，在機制方面探索較深入的是2013年瑞典科學家Yihai Cao教授（中國工程院外籍院士）課題組在《細胞 代謝》（Cell Metabolism）發表的一項工作 (9)。在哺乳動物長久的進化過程中，為應對寒冷，維持體溫恒定，機體發展出了許多適應機制。其中主動對抗寒冷的方法包括顫抖性生熱和非顫抖性生熱。前者是骨骼肌的高速運動，就是我們常說的“瑟瑟發抖”，可迅速獲得熱量；而后者則是通過脂肪組織發生。體內脂肪組織分為棕色脂肪組織（Brown adipose tissue）和白色脂肪組織（White adipose tissue），棕色脂肪組織主要分布在肩胛、脊柱、鎖骨區。白色脂肪組織主要分布在皮下、內臟周圍等區域。有趣的是，在寒冷刺激下，棕色脂肪組織可被激活，大量產熱。而白色脂肪組織可以發生“棕色化”，生成功能趨近棕色脂肪細胞的“褐色脂肪”進行產熱。棕色脂肪細胞和褐色脂肪細胞中含有一種很特殊的解偶聯蛋白1（Uncoupling Protein 1, UCP1），這種蛋白位于線粒體中，其功能是將電子傳遞鏈（Electron transport chain）與能量貨幣三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）的生成斷開，將本該用于生產ATP的能量轉變成熱能釋放，達到非顫抖性生熱的效果。

非顫抖性生熱會引起機體的一系列代謝變化。棕色脂肪對糖、脂、支鏈氨基酸的代謝能力增加，大量利用營養物質產熱。在這一過程中，皮下白色脂肪組織發生脂解，為產熱提供能量源。在這項機制研究中，作者們利用動物模型，發現非顫抖性生熱導致的脂解顯著增加了血漿中小而密低密度脂蛋白（Small dense low-density lipoprotein, sd-LDL）的水平。低密度脂蛋白（LDL）是一種運載膽固醇等脂質進入外周組織細胞的脂蛋白顆粒，小而密低密度脂蛋白是其中更容易形成氧化型低密度脂蛋白的組分。它清除緩慢，更易黏附，使其攜帶的脂質沉積到動脈壁上，引發動脈粥樣硬化。有證據表明，小而密低密度脂蛋白是引起動脈粥樣硬化最強大的物質，與冠心病的發生發展極為相關。

作者們利用動脈粥樣硬化易感小鼠模型，發現寒冷可促進動脈斑塊的增加。若敲除解偶聯蛋白1，去除了非顫抖性產熱，則寒冷不再促進動脈粥樣硬化。作者們還發現，脂肪因子脂聯素（Adiponectin）可以抑制脂解過程。注射脂聯素可以降低血漿中總膽固醇和低密度脂蛋白—膽固醇含量，進而抑制動脈粥樣硬化進展。

這項工作部分揭示了寒冷誘發心血管疾病的機制。作者們指出：“對于沒有動脈粥樣硬化前病變的健康人來說，寒冷誘導的非顫抖性生熱可能對健康有益。然而患有動脈粥樣硬化前病變的患者若暴露于寒冷，可能要付出‘高昂的代價’。在這類患者中，防寒可預防動脈粥樣硬化相關心血管事件的發生。” 

寒冷通過非顫抖性生熱誘導低密度脂蛋白，促進動脈粥樣硬化的機制。

 心血管疾病是全球主要死亡因素之一。根據《中國心血管健康與疾病報告2021》 (10)，2019年我國心血管病分別占農村和城市死因的46.74%及44.26%，即每5例中有2例死于心血管疾病。據估計，我國心血管疾病患者數量約3.3億，隨著社會進一步老齡化，心血管疾病防治負擔只增不減。大量的流行病學數據表明，寒冷天氣會增加心血管疾病的發病率。

在近百年前，人們剛剛開始用科學手段研究心臟病時，就已認識到這一現象。然而直到今天，對其機制研究仍在不斷探索，艱難前行。有趣的是，當年比恩醫生推測，新陳代謝的增加可能通過某種機制影響了心血管疾病的發生。80余年后，關于寒冷誘導的脂肪非顫抖性生熱的研究回應了比恩當年的猜測。這位擁有卓越洞察力的年輕教師兼醫師比恩后來成長為名醫大家，在1948年赴愛荷華大學醫學院任醫學教授兼內科主任，1974年赴得克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部任醫學人文研究所所長、皮膚科主任。他熱愛醫學史，共同創立了醫學史研究組織“美國奧斯勒協會”。他一生在多個領域進行研究，對營養、呼吸系統、心血管、皮膚病、肝病等領域都有深入見解。發表了600余項工作，并擔任《內科學檔案》（Archives of Internal Medicine）等著名醫學雜志的編輯（https://litfl.com/william-b-bean/）。在1958年，他描述了一種罕見的皮膚血管瘤病變。如今，我們稱之為比恩綜合征 (Bean syndrome)。

威廉·貝內特·比恩 （1909-1989）。美國醫師、醫學史學家。
來源：https://litfl.com/william-b-bean/

 對寒冷引起心血管疾病的研究是一個有趣的例子，見證了科學的不斷進步及科學家的成長。如今，在心血管疾病的研究中，甚至在科技水平已有極大提高的現代社會各方面，還存在很多細分領域，我們仍面臨著如百年前一般“不可思議的無知”狀態。我們需要一代代比恩式的醫學科學家，追索未解之謎，為這無知的世界祛魅。

（作者楊云龍，系復旦大學基礎醫學院細胞與遺傳醫學系研究員，系副主任。）

參考文獻：

1. W. B. Bean, C. A. Mills, Coronary occlusion, heart failure, and environmental temperatures. American Heart Journal 16, 701-713 (1938); published online Epub1938/12/01/ (https://doi.org/10.1016/S0002-8703(38)90952-4).

2. L. WOLFF, P. D. WHITE, Acute Coronary Occlusion. The Boston Medical and Surgical Journal 195, 13-25 (1926)10.1056/nejm192607011950102).

3. A. Gasparrini, Y. Guo, M. Hashizume, E. Lavigne, A. Zanobetti, J. Schwartz, A. Tobias, S. Tong, J. Rocklov, B. Forsberg, M. Leone, M. De Sario, M. L. Bell, Y. L. Guo, C. F. Wu, H. Kan, S. M. Yi, M. de Sousa Zanotti Stagliorio Coelho, P. H. Saldiva, Y. Honda, H. Kim, B. Armstrong, Mortality risk attributable to high and low ambient temperature: a multicountry observational study. Lancet 386, 369-375 (2015); published online EpubJul 25 (10.1016/S0140-6736(14)62114-0).

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