作者：范宏瑞 田佳寧 陳文杰

如果說，人的記憶是一杯水，阿爾茨海默病就像不斷顫抖著搖晃這杯水的手，一開始傾灑的只是最上層的記憶，然后逐漸將杯內的水搖晃殆盡。

如今，阿爾茨海默病是65歲以上人群中最常見的癡呆癥，約占患病人數的60%-70%。

越來越多的人在失去記憶

1910年，阿爾茨海默病被醫學界正式肯定，并以發現它的醫生愛羅斯·阿爾茨海默命名。

阿爾茨海默病是癡呆癥的一種，后者又被稱為“重大神經認知障礙”，它并不是一種特定的疾病，但能嚴重影響記憶、行為、思維和社會能力，足以干擾一個人的日常生活和社會自主權。

自發現阿爾茨海默病后，越來越多的“不明癡呆癥”患者被確診為阿爾茨海默病。他們會慢慢失去自己的記憶和能動性，與熟悉的生活漸行漸遠。

根據國際阿爾茨海默病協會（Alzheimer's Disease International，ADI）發布的《2021年世界阿爾茨海默病報告》，阿爾茨海默病是目前全球第七大死亡原因。2020年，全世界有5500多萬人被診斷出患有這種疾病。預計到2050年，全球癡呆癥患者將突破1.5億，其中大部分為阿爾茨海默病患者。

根據WTO的統計數據，阿爾茨海默病患者的數量與年齡正成比，年齡越大，患者越多。

由于醫療水平、疾病認知程度差異，實際上的患者數量會更多。據ADI首席執行官保羅·巴爾巴利諾（Paola Barbarino）估計，全球實際被診斷出患有阿爾茨海默病的人可能不到25%，在低收入國家，這一比例可能低至10%。若按此比例估計，如今全球或有2億以上阿爾茨海默病患者，這意味著每35人中就有1人以上患病。

我國的阿爾茨海默病患者數量占全球確診人數的五分之一，居世界之首。上海瑞金醫院、復旦大學公共衛生學院等聯合發布的《中國阿爾茨海默病報告2021》顯示，我國60歲以上人口為2.64億人，其中有阿爾茨海默病患者983萬例，這說明每100名老年人就有3人以上患有阿爾茨海默病。此外，《柳葉刀》2019年發布的論文顯示，阿爾茨海默癥及其他癡呆癥已躍升成為中國人群的第五大死因。

目前，國內的確診率仍在上升。預計到2050年，中國確診患者人數將突破4000萬，年治療費用則會高達18871.8億美元。

藥品研發：一場漫長的戰役

為對抗阿爾茨海默病，藥品研發成為了政府、科學家和醫藥企業的共同目標。實際上，這是一場漫長的戰役。

經過不斷探索，醫學界先后提出了多種假說，以不同的靶點為目標，力圖開發出一款能夠治療阿爾茨海默病的藥物。靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。

據阿爾茨海默病成病原因的不同假說，藥物開發所憑借的靶點也有所不同。多種根據不同靶點類型開發的藥物正在同時進行臨床試驗，其中以神經遞質受體、β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等為主。

所謂神經遞質，就是在神經元之間傳遞信息的一類化學物質，當特定的神經遞質產量降低時，就可能導致記憶障礙、認知衰退等情況。

乙酰膽堿（ACh）就是一種神經遞質。約翰·霍普金斯大學的懷特豪斯在對阿爾茨海默病患者的尸檢中發現，患者的大腦中喪失了大量生產乙酰膽堿的神經元，這就引出了“膽堿能假說”——用補充乙酰膽堿來嘗試治療阿爾茨海默病。

最開始，研究人員們試圖在飲食中加入乙酰膽堿，或直接向人體施用乙酰膽堿，但都沒有改善實驗對象的認知能力。這是因為人大腦中產生的“乙酰膽堿酯酶（AChE）”分解了乙酰膽堿。因此，研究員們認為只要直接抑制AChE的產生，就可以讓人體內的乙酰膽堿作用得更久，而這或許可以改善阿爾茨海默病等精神患者的認知表現。基于這種假說，人們開發了許多AChE抑制劑，用于治療阿爾茨海默病。

1986年，我國科研人員首次從蛇足石杉中提取的石杉堿甲（Huperzine A）就是一種AChE抑制劑。此外在中國獲批的藥物還包括氫溴酸加蘭他敏（Galantamine hydrobromide）、重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Tartrate）、卡巴拉汀（Rivastigmine）、鹽酸多奈哌齊（Donepezil Hydrochiloride）等。

可惜的是，這種方法“治標不治本”，只能用于改善患者的認知表現。要想治療阿爾茨海默病，或許還需要從大腦中的斑塊入手。

愛羅斯·阿爾茨海默醫生在患者大腦切片中觀測到的異常斑塊，為找出阿爾茨海默病的成因與治療方法提供了線索。1927年，學界確定這些斑塊屬于“淀粉樣蛋白”。正如其名，這種蛋白就像淀粉一樣，它在患者大腦中堆積起來，結成斑塊，進而影響了神經活動。

對于淀粉樣蛋白的成因，科學家們先后提出了多種假設。其中最有說服力的是“β-淀粉樣蛋白級聯假說”。這種假說認為，基因或其他因素，導致了大腦中形成了β-淀粉樣蛋白，逐漸堆積形成原纖維，導致神經元死亡。

這一假說一經提出，便成為阿爾茨海默病研究的主流。雖然仍然無法解決諸多棘手問題，但目前在解釋阿爾茨海默病的成因上最有說服力。如今，阿爾茨海默病的相關論文中，關于β-淀粉樣蛋白的論文數量最多。

但β-淀粉樣蛋白藥物開發接連失敗，人們逐漸轉攻到阿爾茨海默病患者的另一個腦特征“Tau蛋白”。

科學家們發現，除了堆積的β-淀粉樣蛋白外，阿爾茨海默病患者的腦內普遍有模糊纏結的一團，這是神經元內部長出的原纖維，這些纏結也是反常的蛋白堆積，最終將它命名為“Tau蛋白”。

不同于功能尚未確定的β-淀粉樣蛋白，“Tau蛋白假說”已經明確發現了Tau蛋白的功能：它會與腦中的微管結合并穩定它們。一旦Tau蛋白出現故障，微管就會變弱，接著軸突坍塌，腦信號中止，造成認知衰退。該假說認為，這才是導致阿爾茨海默病的真正原因。

目前，Tau蛋白和β-淀粉樣蛋白成為阿爾茨海默病的兩大病理學標志。在這兩大主流假說的引領下，醫學界通過多次臨床試驗，成功研發出了阿爾茨海默病的成像診斷劑，用于對患者進行更全面的評估。

但遺憾的是，以上兩種理論都只是“假說”。目前醫學界尚未完全掌握阿爾茨海默病的病因，也并未找到合適的藥物或治療手段來根治阿爾茨海默病，只能采取治療措施來緩解癥狀，延緩病情的發展。

同時，藥物的研發也在臨床試驗中屢屢受挫。據報告統計，在1998年~2017年間，全球已有146個阿爾茨海默病藥物在臨床試驗階段宣告失敗。在美國國立醫學圖書館 (NML)與美國食品與藥物管理局 (FDA)開發的臨床試驗資料庫clinicaltrials.gov收錄的1355條臨床試驗記錄中，有155條記錄顯示為“終止”，這說明該藥物可能有高死亡風險或對阿爾茨海默病無效。

在阿爾茨海默病藥物漫長而曲折的研發史中，疫苗“索拉珠單抗”（Solanezumab）的研發曾被寄予厚望，但最終仍以失敗告終。

作為一種β-淀粉樣蛋白抗體，“索拉珠單抗”在細胞和動物研究中的表現十分精彩：它仿佛一個排水口，將β-淀粉樣蛋白匯聚到一起，并從實驗鼠的腦部清出，并改善了它們的記憶。但“索拉珠單抗”用于人體的試驗結果卻讓人大失所望。在人體實驗中，“索拉珠單抗”接受者的表現與安慰劑接受者別無二致。其研發者美國禮來公司隨后放棄“索拉珠單抗”疫苗的開發。

人們還是沒能等來這場熱盼已久的“醫學奇跡”。2003~2019年間，阿爾茨海默病領域并無新藥問世。直至2019年11月2日，中國國家藥品監督管理局宣布有條件批準甘露特鈉膠囊（GV-971，又稱“九期一”）的上市申請，該藥品為中國治療阿爾茨海默病的原創新藥，在2021年12月被列入醫保。然而，對于“甘露特鈉”的治療效果，醫學界一直都有異議。

2021年，美國食品藥物管理局（FDA）通過快速審批通道批準阿杜卡尼單抗（Aducanumab）上市，這是FDA時隔18年首次批準針對阿爾茨海默病的新藥。但阿杜卡尼單抗的上市同樣爭議重重，它存在副作用，且并未通過FDA評審專家的全部批準。2022年4月22日，藥品開發商渤健宣布決定撤回Aduhelm（阿杜卡尼單抗的商品名）在歐洲的上市申請。

直到現在，真正通過層層試驗，并成功申請上市的阿爾茨海默病藥物不到十種，大部分都是針對癥狀而非病因。

阿爾茨海默病與未來

近年來，每年都有超過一百種針對阿爾茨海默病的藥品正在進行臨床試驗,各個領域都在進行著不斷的探索。這是一場漫長的戰役，其中的部分藥物經歷過多次臨床試驗失敗，但仍然在改進療法、調整劑量，試圖改善試驗結果，推進藥物開發。這些藥物將成為全球阿爾茨海默病患者及其家庭的希望。

《世界阿爾茨海默病報告2021》中呼吁，全球衛生保健系統應該為50歲以上的人進行年度腦部健康檢查。各國政府須盡早篩查出阿爾茨海默病人，在神經退行早期介入治療，延緩認知功能喪失的時間，來應對全球人口老齡化和醫療服務需求劇增。

但在這場戰役中，除了政府、醫藥企業、科學家與阿爾茨海默病人，還有我們所有人。在一款真正能夠治療阿爾茨海默病的藥物問世之前，我們是幫助病人對抗這場生理與心理雙重戰役的最佳藥劑。

上海“70后”女作家薛舒在紀實作品《遠去的人》中記錄了父親患病后兩年內的時光。智力、記憶力、自理能力急劇下降的父親，已經無法辨認身邊的所有人。但他們依舊每天陪著他，與他說話，帶他出去散步，幫他修理頭發與發絲......薛舒說：“除了這個家，這個由他與一個妻子，以及一對子女組成的家，他一無所有。”

事實上，隨著社會老齡化與發病年輕化速率的加快，身邊越來越多的人患上了阿爾茨海默癥，但病癥宣傳與科普遠遠落后。面對阿爾茨海默病患者，我們究竟該葆有怎樣的價值觀、采取什么樣的舉措，顯得格外重要。

每年的9月21日是世界阿爾茨海默病日。今年的主題為“知彼知己 早防早智——攜手向未來”。盡管藥物開發的歷程依舊漫長，但只要我們攜起手來，知彼知己、早防早智，就能更好地守護千千萬萬個病患家庭的寶貴記憶。

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6.健康谷. 阿爾茨海默(AD)診斷重磅！tau病理成像劑-禮來Tauvid(flortaucipir F 18)獲美國FDA批準！

7.Prof Maigeng Zhou PhD, Haidong Wang PhD, Xinying Zeng MS, Peng Yin PhD, Prof Jun Zhu MD, Prof Wanqing Chen PhD, Xiaohong Li PhD, Prof Lijun Wang MS, Prof Limin Wang MS, Yunning Liu MS, Jiangmei Liu MS, MeiZhang PhD, Jinlei Qi PhD, Prof Shicheng Yu PhD, Ashkan Afshin MD, Prof Emmanuela Gakidou PhD, Scott Glenn MSc, Varsha Sarah Krish BA, Sofia Boston Redford MPH, Hongyan Liu PhD, Prof Mohsen Naghavi PhD, Prof Simon I Hay DSc, Prof Linhong Wang MD, Prof Christopher J L Murray DPhil, Xiaofeng Liang MD. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet [J]. Volume 394, Issue 10204, 28 September-4 October 2019: p1145-1158

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（題圖來源：視覺中國）