·納米載體治療阿爾茨海默病的潛力日益受到關(guān)注。它不僅有助突破腦部用藥研發(fā)的“血腦屏障”難題，提高藥物對(duì)腦部病灶區(qū)域的選擇性，同時(shí)還可以聯(lián)合藥物進(jìn)行多靶點(diǎn)治療，進(jìn)一步提高藥物治療的有效性。

·相比腦腫瘤而言，神經(jīng)精神類疾病具有發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜、靶點(diǎn)不夠明確、疾病持續(xù)時(shí)間更久等特征。

阿爾茨海默病是全球最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，病因和病理變化十分復(fù)雜。除了影響最大的靶標(biāo)錯(cuò)誤折疊蛋白（如Aβ淀粉樣蛋白或Tau蛋白）之外，近年來(lái)臨床研發(fā)越來(lái)越多轉(zhuǎn)向突觸活性和神經(jīng)傳導(dǎo)、炎癥等更多機(jī)制的多點(diǎn)發(fā)力。

而隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米載體治療阿爾茨海默病的潛力也日益受到關(guān)注。它不僅有助突破腦部用藥研發(fā)的“血腦屏障”難題，提高藥物對(duì)腦部病灶區(qū)域的選擇性，同時(shí)還可以聯(lián)合藥物進(jìn)行多靶點(diǎn)治療，進(jìn)一步提高藥物治療的有效性。

四川大學(xué)華西藥學(xué)院教授、青年長(zhǎng)江學(xué)者高會(huì)樂(lè)，長(zhǎng)期從事腫瘤靶向的納米遞藥系統(tǒng)研究，并逐步聚焦到腦部腫瘤及腦部退行性疾病的靶向治療上。近年來(lái)，高會(huì)樂(lè)不斷探索高效跨越“血腦屏障”的靶向納米遞藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，在阿爾茨海默病的靶向遞藥上取得許多突破。

2020年至2021年，高會(huì)樂(lè)課題組先后發(fā)表了酸響應(yīng)的DGL納米粒遞送β分泌酶小干擾RNA（BACE1 siRNA）、ROS響應(yīng)的PLGA納米粒遞送雷帕霉素的腦靶向遞藥系統(tǒng)，均顯示出對(duì)阿爾茨海默病積極的治療效果。

在這兩項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，課題組近期開(kāi)發(fā)了一種鼻腔給藥的腦靶向納米遞藥系統(tǒng)，采用KLVFF肽和AAL修飾的DGL納米粒，遞送BACE1 siRNA和雷帕霉素進(jìn)行聯(lián)合治療，顯示出較好的鼻腔入腦效率和阿爾茨海默病灶部位的靶向效率。實(shí)驗(yàn)研究表明，該納米粒能夠在體內(nèi)外誘導(dǎo)提高自噬水平，下調(diào)BACE1的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)減少Aβ沉積、改善神經(jīng)元病理變化、挽救阿爾茨海默小鼠記憶障礙的效果。

在第29個(gè)“世界阿爾茨海默病日”前夕，澎湃新聞連線高會(huì)樂(lè)教授，解析納米遞藥系統(tǒng)用于阿爾茨海默病治療的優(yōu)勢(shì)和前景。

對(duì)話：

澎湃科技：在阿爾茨海默癥的機(jī)理研究方面，“Aβ淀粉樣蛋白”假說(shuō)尚未被證實(shí)。過(guò)去大量針對(duì)Aβ淀粉樣蛋白的靶向藥物臨床實(shí)驗(yàn)效果不佳，你分析認(rèn)為主要原因是什么？

高會(huì)樂(lè)：阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，目前有多種假說(shuō)，但都無(wú)法明確。“Aβ淀粉樣蛋白”假說(shuō)作為一個(gè)最知名的假說(shuō)，得到了許多關(guān)注，但近期有研究表明Aβ淀粉樣蛋白可能是阿爾茨海默癥的“果”，而非“因”；同時(shí)阿爾茨海默癥還具有Tau蛋白磷酸化、神經(jīng)炎癥等病理特征，因此針對(duì)單一疾病特征的治療很難取得突破性的效果。據(jù)此我們認(rèn)為，一方面需要對(duì)阿爾茨海默癥的機(jī)理進(jìn)行更多的深入研究，搞清楚發(fā)病機(jī)理；另一方面，在發(fā)病機(jī)理不明確的情況下，應(yīng)當(dāng)針對(duì)阿爾茨海默癥的多種病理特征，開(kāi)展聯(lián)合治療。

澎湃科技：納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機(jī)制是什么？和你過(guò)去研究的腦腫瘤方面的應(yīng)用相比，神經(jīng)精神類疾病有哪些特殊性，在這方面納米藥物的突出優(yōu)勢(shì)是什么？

高會(huì)樂(lè)：納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機(jī)制主要分為三種：1、利用內(nèi)源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、激素等主動(dòng)入腦的途徑，依靠血腦屏障上高表達(dá)的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等實(shí)現(xiàn)跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，比如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體可以將表面含有葡萄糖類似物的納米藥物轉(zhuǎn)運(yùn)入腦；2、采用物理或者化學(xué)的手段暫時(shí)性打開(kāi)血腦屏障，比如采用局部聚集超聲，可以使得血腦屏障細(xì)胞間隙變大，血液中的納米藥物則可漏進(jìn)大腦；3、采用鼻腔給藥，通過(guò)鼻腦通路直接入腦。

相比腦腫瘤而言，神經(jīng)精神類疾病具有發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜、靶點(diǎn)不夠明確、疾病持續(xù)時(shí)間更久等特征。納米藥物作為一種納米尺度的藥物“運(yùn)輸車”，可以將多個(gè)藥物按照設(shè)定的比例遞送到腦內(nèi)，甚至可以實(shí)現(xiàn)多個(gè)藥物的程序性釋放，從而更加有利于神經(jīng)精神類疾病的多藥物聯(lián)合治療。另一方面，納米藥物提高藥物在腦內(nèi)分布也意味著藥物在正常組織分布濃度降低，從而可以降低藥物的毒副作用。

澎湃科技：目前國(guó)際上靶向阿爾茨海默病的納米藥物的研究進(jìn)展如何？還有哪些問(wèn)題需要解決？

高會(huì)樂(lè)：目前已有多種針對(duì)阿爾茨海默病的納米藥物，可以將小分子藥物、多肽藥物以及基因藥物遞送至腦內(nèi)，并在動(dòng)物研究中取得了較好的治療效果。但普遍還存在以下問(wèn)題：1、入腦量一般僅有1%-5%，效率還是不夠高；2、靶向入腦的納米藥物設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，在實(shí)驗(yàn)室可以進(jìn)行，但進(jìn)一步產(chǎn)品化比較困難；3、納米藥物在腦內(nèi)的蓄積有可能產(chǎn)生毒性，納米藥物腦內(nèi)代謝的研究較為缺乏。

澎湃科技：針對(duì)阿爾茨海默癥的納米遞藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，你在載體設(shè)計(jì)方面做了哪些探索和優(yōu)化？

高會(huì)樂(lè)：我們團(tuán)隊(duì)主要開(kāi)展了以下幾個(gè)方面的探索：

1、提高跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)效率。血腦屏障作為控制藥物入腦的一道門，納米藥物既要在快速的血液循環(huán)中抓住門上的“把手”（也就是受體），又要在打開(kāi)門后從“把手”上快速脫離，才能入腦。針對(duì)傳統(tǒng)的受體介導(dǎo)的腦靶向納米藥物“結(jié)合容易、解離難”的問(wèn)題，我們?cè)O(shè)計(jì)可響應(yīng)性脫離的納米藥物，實(shí)現(xiàn)了“快速結(jié)合、快速解離”，顯著提高了跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)效率。

2、提高腦內(nèi)病灶細(xì)胞的選擇性。通過(guò)深入分析阿爾茨海默癥病變部位血腦屏障的變化，以及神經(jīng)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等目標(biāo)細(xì)胞的特征，選擇能夠特異性結(jié)合病灶部位血腦屏障受體的分子，實(shí)現(xiàn)了更好的病灶選擇性，可以將更多藥物送入病灶，而非正常腦組織，達(dá)到增效減毒的效果。

3、研究了納米藥物出腦的路徑。證明納米材料可以通過(guò)類淋巴引流途徑、外泌體介導(dǎo)的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑排泄出腦，從而為納米藥物用于腦部疾病治療的安全性提供了一定的依據(jù)。

澎湃科技：在眾多可選的阿爾茨海默癥靶向藥中，你是如何選擇適合納米遞送的藥物的？

高會(huì)樂(lè)：我們一般根據(jù)藥物的作用機(jī)制，選擇具有協(xié)同效應(yīng)、機(jī)制明確、活性較高的藥物。比如針對(duì)阿爾茨海默癥Aβ淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)炎癥的特征，我們選擇了能夠降低Aβ表達(dá)的siRNA藥物和具有良好抗炎性能的雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用，既降低了腦內(nèi)的Aβ水平，又改善了炎癥狀態(tài)，保護(hù)了神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)阿爾茨海默癥具有良好的治療效果。

澎湃科技：你的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的納米遞藥系統(tǒng)在小鼠實(shí)驗(yàn)中取得了怎樣的效果？目前已有模擬人類阿爾茨海默癥的大鼠模型，你是否會(huì)考慮應(yīng)用？這個(gè)納米遞藥系統(tǒng)是否可能開(kāi)展人類臨床試驗(yàn)，在這方面未來(lái)你有哪些工作規(guī)劃？

高會(huì)樂(lè)：我們?cè)O(shè)計(jì)的多個(gè)納米藥物在小鼠實(shí)驗(yàn)中取得了較好的治療效果，如通過(guò)可以考察小鼠記憶性的水迷宮實(shí)驗(yàn)證明治療后小鼠的記憶性得到有效提高，進(jìn)一步通過(guò)組織切片等證明Aβ沉積顯著降低、神經(jīng)損傷得到有效改善。動(dòng)物模型在藥物開(kāi)發(fā)中具有非常重要的作用，而能夠接近人體疾病狀態(tài)的動(dòng)物模型更加重要。由于阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制不夠明確，因此我們一直通過(guò)多個(gè)模型進(jìn)行交叉驗(yàn)證，以期得到更為準(zhǔn)確的結(jié)果。如果能夠開(kāi)發(fā)大鼠甚至大動(dòng)物的模型，無(wú)疑會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)納米藥物的研發(fā)。

這些納米遞藥系統(tǒng)盡管還處在實(shí)驗(yàn)室研究階段，但我們的最終目的肯定是希望應(yīng)用于臨床，能夠切實(shí)改善病人的狀況，提高人民生活質(zhì)量。因此我們?cè)谖磥?lái)會(huì)對(duì)納米藥物進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，在提高腦內(nèi)藥物遞送效率和阿爾茨海默癥治療效果的同時(shí)，優(yōu)化遞藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)，采用更加安全、可降解的藥用輔料，并簡(jiǎn)化遞藥系統(tǒng)制備工藝，以期得到能夠真正用于臨床的納米藥物。

海報(bào)設(shè)計(jì)：澎湃新聞 祝碧晨