·GPCR是公認(rèn)的最多產(chǎn)的藥物靶標(biāo)類型，其中許多與神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)，解析它們的結(jié)構(gòu)和功能，有助于帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂和疼痛等神經(jīng)精神類疾病的新藥研發(fā)，提升藥物有效性和安全性。

·目前不少AI預(yù)測(cè)的GPCR結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)仍然存在較大偏差，用AI預(yù)測(cè)的GPCR結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)仍需謹(jǐn)慎考慮。

2018年1月，一種叫做“多梳蛋白抑制復(fù)合物2”（PRC2）的表觀遺傳調(diào)控蛋白復(fù)合體，在冷凍電鏡技術(shù)的解析下，揭開了神秘的面紗。結(jié)合有兩種輔因子的PRC2全酶復(fù)合物的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)圖像，登上了《Science》雜志，這項(xiàng)研究不僅幫助人們理解其調(diào)控基因沉默的機(jī)制，更為開發(fā)抗癌新藥提供了新的可能。

論文通訊作者是美國(guó)科學(xué)院院士、著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Eva Nogales教授，六年前（2012年）正是她首次用冷凍電子顯微鏡揭露了PRC2分子的低分辨結(jié)構(gòu)。讀到這篇文章時(shí)，中科院上海藥物研究所博士生莊友文的心情跌到了谷底，早在7個(gè)月前，他已經(jīng)優(yōu)化并制備出穩(wěn)定的PRC2樣品，無奈受限于每月分配到的極其有限的冷凍電鏡使用時(shí)長(zhǎng)，莊友文及其合作者當(dāng)時(shí)所解析的PRC2結(jié)構(gòu)質(zhì)量沒有達(dá)到可發(fā)表的程度。那時(shí)，他還沒有意料到論文可能被“搶發(fā)”的緊迫性。

“科研的現(xiàn)實(shí)就是這樣殘酷，只有第一，沒有第二。”三年辛苦實(shí)驗(yàn)的心血，一夕之間仿佛“竹籃打水一場(chǎng)空”，博士生涯只剩一年半時(shí)間，十分考驗(yàn)心理承壓能力。莊友文自稱“非常相信因果”，通過理性地總結(jié)自身的不足，他很快調(diào)整了心態(tài)，憑借前期積累的實(shí)驗(yàn)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，迅速轉(zhuǎn)向新領(lǐng)域——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）研究。

他最感興趣的要數(shù)與神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的GPCR類型，它們與帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂和疼痛等神經(jīng)精神類疾病密切相關(guān)。短短三年內(nèi)，他和團(tuán)隊(duì)一起先后攻克了大麻素受體、多巴胺受體、膽囊收縮素受體等相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能難題，向基于結(jié)構(gòu)的有效藥物設(shè)計(jì)邁出堅(jiān)實(shí)的步伐。正是這些“面向人民生命健康”的重要基礎(chǔ)科學(xué)研究，使他獲得了第二屆“上海科技青年35人引領(lǐng)計(jì)劃”的青睞，以29歲的年紀(jì)躋身最年輕獲獎(jiǎng)?wù)摺?nbsp;

“許多神經(jīng)精神疾病的機(jī)理目前都不是很明確，我們針對(duì)與這些疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的GPCR的結(jié)構(gòu)藥理研究和新藥發(fā)現(xiàn)，雖然談不上幫助治愈，但至少可以預(yù)防或減緩疾病的進(jìn)展和發(fā)生。我希望在這方面多做出一些原創(chuàng)性成果。如果能開發(fā)出一款原創(chuàng)性的新藥，為人民健康提供一點(diǎn)福祉，我就很滿意了。這就是我一生的理想和目標(biāo)。”莊友文說。

為了更扎實(shí)地積累對(duì)GPCR領(lǐng)域的理解，莊友文主動(dòng)選擇延遲一年博士畢業(yè)。

“科研狂”

每個(gè)孩子都曾被問過，“你的夢(mèng)想是什么”，而莊友文在五年級(jí)時(shí)便認(rèn)準(zhǔn)了自己的答案：科學(xué)家。如今這個(gè)戴著牙套喜歡哈哈大笑的大男孩身上，還有著年少時(shí)的那股憧憬。談起給他帶來感召的“雜交水稻之父”袁隆平院士，“他身上不斷進(jìn)取和突破的精神，非常鼓舞人。當(dāng)時(shí)就覺得做科研是非常酷炫的事情，因?yàn)榭梢宰钪庇^地改變我們的生活，提高生活質(zhì)量。”

莊友文的本科母校是重慶西南大學(xué)，最近“八方馳援”的重慶山火就離那里不遠(yuǎn)。在為“消防員和普通民眾團(tuán)結(jié)的力量”感動(dòng)之余，有關(guān)大學(xué)時(shí)光的單純回憶也被牽動(dòng)而出。“努力過好每一天，爭(zhēng)取每天都有所收獲”，便是當(dāng)年的他在上大學(xué)期間給自己定下的“小目標(biāo)”。

從大二起，莊友文就走進(jìn)了實(shí)驗(yàn)室，參與國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃，開展對(duì)達(dá)托霉素母核生物酶解提取路徑工藝的優(yōu)化課題，這不僅讓他打下了實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)，培養(yǎng)了做科研的興趣，也為日后深入研究蛋白質(zhì)功能埋下伏筆。“我的導(dǎo)師廖國(guó)建老師也是中科院培養(yǎng)體系出身，他對(duì)我非常好，幾乎是傾囊相授。”

2014年，莊友文成功保送中科院上海藥物研究所碩博連讀，在選擇導(dǎo)師時(shí)他一眼就“盯”上了徐華強(qiáng)教授——四年前，他剛從美國(guó)引進(jìn)歸來，在上海藥物所創(chuàng)建了藥物靶標(biāo)結(jié)構(gòu)與功能中心，隨后又成立了中科院受體結(jié)構(gòu)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

實(shí)驗(yàn)室以解決重大科學(xué)問題為導(dǎo)向，開展與重大疾病相關(guān)受體的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)研究，通過闡明其生理、病理功能及其參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，可以確證藥物新靶標(biāo)。此外，發(fā)現(xiàn)具有重要生理功能的新配體，也會(huì)為新藥研發(fā)提供先導(dǎo)化合物。

“科學(xué)問題之所以很重要，往往背后有一個(gè)迫切的需求要去解決，也只有對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有足夠的把握和洞察力，才能找到最迫切需要解決的核心問題。”莊友文說，作為自己科研道路的引路人，徐老師不僅有長(zhǎng)遠(yuǎn)的科學(xué)眼光，對(duì)領(lǐng)域發(fā)展方向非常有預(yù)見性，而且堪稱“科研狂”，他的勤奮讓學(xué)子們追趕不及，工作到凌晨?jī)扇c(diǎn)是常有的事，反而是莊友文去提醒他“注意休息”。

最近團(tuán)隊(duì)正在準(zhǔn)備一篇關(guān)于阿片受體的論文投稿，為了加快文章發(fā)表進(jìn)度，莊友文不得不陪著徐老師一起熬夜加班。就在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）采訪的前一天，莊友文只睡了3個(gè)小時(shí)。“GPCR的結(jié)構(gòu)藥理和靶向GPCR結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)方向目前正處在高速發(fā)展的時(shí)期，很多人感覺我們做起來很容易，論文發(fā)得很快，但事實(shí)上，這得益于我們前期花費(fèi)大量的努力構(gòu)建良好的研究平臺(tái)，與此同時(shí)，我們?cè)谘芯考夹g(shù)方法的優(yōu)化以及平時(shí)科研工作上付出巨大努力，別人一天工作8-10小時(shí)，我們多數(shù)情況工作15-17小時(shí)。”莊友文笑稱。

這種爭(zhēng)分奪秒的緊迫性，源于領(lǐng)域內(nèi)激烈的競(jìng)爭(zhēng)，莊友文比別人有更切身的體會(huì)。當(dāng)初用一年時(shí)間完成研究生課程后，他就把所有時(shí)間精力都“堆”到了實(shí)驗(yàn)室，奮力摸索優(yōu)化PRC2樣品穩(wěn)定性的條件。三年后，眼看成功就在眼前，卻冷不防迎來課題成果被“搶發(fā)”的重大挫折。

“科研失敗多于成功，是鐵定的規(guī)律，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也是不可預(yù)見的，最重要的是有強(qiáng)大的心理承受力。”回顧這段經(jīng)歷，莊友文仍然會(huì)感到一絲遺憾，除了緊迫性不夠耽誤進(jìn)度，他也看到了設(shè)備和能力的差距，“當(dāng)時(shí)冷凍電鏡技術(shù)在國(guó)內(nèi)還不是太普及，大家還沒意識(shí)到它能夠?yàn)槲覀冋J(rèn)識(shí)生命的微觀動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過程發(fā)揮什么樣的影響，甚至改變我們對(duì)生命世界的結(jié)構(gòu)認(rèn)知。但這在國(guó)外已經(jīng)非常普及了，我們的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Eva Nogales長(zhǎng)期利用先進(jìn)的冷凍電鏡技術(shù)從事表觀遺傳學(xué)相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能研究，當(dāng)時(shí)他們的設(shè)備也更先進(jìn)。”

這也激勵(lì)他不斷學(xué)習(xí)最新的技術(shù)，“隨著Cryo-ET （冷凍電子斷層掃描）的發(fā)展，慢慢的它會(huì)成為未來的方向和趨勢(shì)，我們可以直接看到細(xì)胞膜內(nèi)的原位結(jié)構(gòu)，而不需要再用各種方法提取出穩(wěn)定的樣品，再去電鏡下表現(xiàn)結(jié)果。”

莊友文和導(dǎo)師徐華強(qiáng)。

連續(xù)性與專業(yè)性

2012年，來自斯坦福大學(xué)的Brian Kobilka教授和杜克大學(xué)的Robert Lefkowitz教授因在GPCR領(lǐng)域的系列研究工作獲得當(dāng)年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，GPCR也成為了研究熱門。選擇從表觀遺傳學(xué)研究轉(zhuǎn)向GPCR研究，莊友文看中的正是基于GPCR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)靶向藥物的極大潛力。

作為人體中最大的膜蛋白家族，GPCR參與了人類嗅覺、視覺、味覺、聽覺等方方面面的感官活動(dòng)，且是公認(rèn)的最多產(chǎn)的藥物靶標(biāo)類型，有近三分之一的批準(zhǔn)上市藥物靶向GPCR，涵蓋所有主要的疾病領(lǐng)域。然而，關(guān)于GPCR的配體結(jié)合、活性調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能調(diào)節(jié)等機(jī)制，還有許多的未知，關(guān)乎基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物的有效性和安全性。

好在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的技術(shù)體系“一法通萬法”，莊友文很快投身于大麻素受體2（CB2）等課題，研究它們?cè)诩せ钚螒B(tài)下的三維結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。一年后，憑借著投稿獲得的良好返修意見，他已經(jīng)可以順利申請(qǐng)博士畢業(yè)，但他還是主動(dòng)提出延遲畢業(yè)一年，更扎實(shí)地積累對(duì)GPCR領(lǐng)域的理解，“為自己的未來負(fù)責(zé)”。

2020年1月30日，這篇主題為“人大麻素受體CB2-Gi信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)”的論文登上《Cell》雜志，與上海科技大學(xué)劉志杰團(tuán)隊(duì)的一篇CB2相關(guān)研究論文以“背靠背”形式發(fā)表。莊友文是共同第一作者，這也為他的研究生生涯畫上了圓滿的句號(hào)。

短短一年后，莊友文和同事們“梅開二度”，在國(guó)際上首次報(bào)道激活態(tài)多巴胺受體D1R的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，并揭示了D1R和D2R在不同配體結(jié)合上的選擇性機(jī)制，再度登上《Cell》雜志，以同期封面故事文章發(fā)表。這項(xiàng)研究成果為以D1R和D2R為藥物靶點(diǎn)的選擇性激動(dòng)劑藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論依據(jù)，也為合理設(shè)計(jì)更有效、更安全的抗神經(jīng)精神類疾病藥物提供了重要前提。這也是D1R基因被發(fā)現(xiàn)及克隆近30年來的一項(xiàng)重大突破。

緊隨其后，膽囊收縮素受體、饑餓素受體的結(jié)構(gòu)和選擇性結(jié)合特性，也相繼在冷凍電鏡下清晰呈現(xiàn)，登上頂刊，分別為精神類疾病和代謝類疾病藥物開發(fā)帶來新的希望。莊友文持續(xù)參與其中，“做科研總是在探索人類的未知，這是非常刺激、非常有趣，當(dāng)然也是非常辛苦的一件事。你想想，別人沒發(fā)現(xiàn)的你發(fā)現(xiàn)了，而且你的發(fā)現(xiàn)會(huì)留在人類知識(shí)寶庫里，提高我們對(duì)生命的認(rèn)知，為科學(xué)的進(jìn)步添磚加瓦。”

在他看來，花三到五年時(shí)間，大概就能解出受體蛋白結(jié)構(gòu)機(jī)制，但真正基于該機(jī)制設(shè)計(jì)和合成藥物，可能只有1/1000的成功率才能走向臨床試驗(yàn)，直到藥物成功上市，這或許還要十幾年時(shí)間，因此必須要耐得住寂寞，更要有鍥而不舍的精神。莊友文希望自己能有幸親歷這樣一個(gè)過程，最終拿出一款市場(chǎng)急需的好藥，“做科學(xué)研究的話要有連續(xù)性和專業(yè)性，不能東打一棒槌，西敲一榔頭，這樣的話很難做出好東西。”

談及AI制藥的風(fēng)口，莊友文表達(dá)了謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。“我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中看到，GPCR活性調(diào)控過程中，配體結(jié)合口袋內(nèi)氨基酸殘基的變化非常細(xì)微，目前不少AI預(yù)測(cè)的GPCR結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)仍然存在較大偏差，將AI預(yù)測(cè)的GPCR結(jié)構(gòu)用于藥物設(shè)計(jì)仍需謹(jǐn)慎考慮。”

“不同的GPCR各有其特殊性，而且可能受到細(xì)胞膜環(huán)境以及離子的調(diào)節(jié)，比如細(xì)胞膜脂質(zhì)分子、鈣離子等，在AI上面還無法完全去體現(xiàn)。”莊友文進(jìn)一步解釋，“整體上GPCR結(jié)構(gòu)的解析和活性調(diào)節(jié)機(jī)制研究依然存在較大空白，后續(xù)的深入研究也可以為AI提供可靠的深度學(xué)習(xí)參考模型，促進(jìn)AI技術(shù)的完善以及AI在靶向GPCR藥物開發(fā)中的高效應(yīng)用。”

在徐老師的鼓勵(lì)下，團(tuán)隊(duì)年輕人們也正在嘗試人工智能技術(shù)，輔助GPCR結(jié)構(gòu)藥理研究以及化學(xué)合成路線設(shè)計(jì)。“AI還是非常有力量的更高效進(jìn)行科研的工具，也一定是未來的發(fā)展方向。”莊友文說。

（編者注：本文系澎湃科技與上海科技聯(lián)合推出的“正自廣闊：上海科技青年35人引領(lǐng)計(jì)劃追光報(bào)道”系列之一。敬請(qǐng)垂注更多后續(xù)報(bào)道。）